第五屆單細(xì)胞與空間組學(xué)論壇

近日，金鳳實(shí)驗(yàn)室王斌/陸軍軍醫(yī)大學(xué)卞修武/重慶市中醫(yī)院張璇團(tuán)隊(duì)等發(fā)表于國際知名期刊《信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與靶向治療》（Signal Transduction and Targeted Therapy，IF=52.7）發(fā)表了題為《Cancer cachexia: molecular basis and therapeutic advances》的重磅綜述：系統(tǒng)闡述癌癥惡病質(zhì)分子基礎(chǔ)與治療進(jìn)展，指出這一影響約50%-80%癌癥患者的綜合征并非局部病變，而是由腫瘤與宿主多器官間動(dòng)態(tài)互作驅(qū)動(dòng)的全身性代謝炎癥紊亂。

癌癥惡病質(zhì)研究的時(shí)間線與里程碑事件

癌癥惡病質(zhì)：被低估的癌癥"隱形殺手"

基于近5年研究的癌癥惡病質(zhì)患者流行病學(xué)統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)

癌癥惡病質(zhì)（Cancer Cachexia）是惡性腫瘤患者常見的并發(fā)癥，發(fā)生率高達(dá)50%-80%，尤其多見于胰腺癌、胃癌、肺癌等實(shí)體瘤患者。其典型表現(xiàn)為持續(xù)性體重減輕（6個(gè)月內(nèi)下降≥5%）、肌肉萎縮及脂肪組織消耗，導(dǎo)致化療耐受性降低、生存期縮短20%-30%。值得注意的是，亞洲人群因BMI指數(shù)偏高易掩蓋脂肪流失，亟需結(jié)合瘦體重等指標(biāo)優(yōu)化診斷標(biāo)準(zhǔn)。

多器官協(xié)同作用：惡病質(zhì)的全身性網(wǎng)絡(luò)

癌癥惡病質(zhì)中全身性代謝重編程與細(xì)胞炎癥反應(yīng)相互作用的概述

最新研究顛覆了傳統(tǒng)"腫瘤局部作用"認(rèn)知，揭示惡病質(zhì)是全身代謝紊亂與慢性炎癥交織的結(jié)果：

• 腸道-大腦軸：腸道菌群失調(diào)引發(fā)脂多糖（LPS）入血，激活下丘腦炎癥信號(hào)通路，抑制食欲并加速脂肪分解；

• 肝-肌對(duì)話：肝臟代謝異常導(dǎo)致酮體生成減少，肌肉蛋白質(zhì)過度降解，形成惡性循環(huán)；

• 骨骼肌-脂肪軸：白介素-6（IL-6）等細(xì)胞因子誘導(dǎo)脂肪棕色化，加劇能量消耗；

• 神經(jīng)調(diào)控：交感神經(jīng)系統(tǒng)過度激活促進(jìn)脂肪褐變，而迷走神經(jīng)損傷則加重厭食癥狀。

癌癥惡病質(zhì)中的跨機(jī)體相互作用

代謝重編程：惡病質(zhì)的分子引擎

癌癥惡病質(zhì)中的代謝重編程及其對(duì)細(xì)胞功能的調(diào)控作用

文章首次繪制惡病質(zhì)代謝圖譜，發(fā)現(xiàn)三大關(guān)鍵通路：

1. 糖酵解轉(zhuǎn)向：腫瘤劫持葡萄糖代謝，迫使宿主進(jìn)入無氧酵解狀態(tài)，導(dǎo)致乳酸堆積與線粒體功能障礙；

2. 脂質(zhì)代謝失衡：ω-6/ω-3多不飽和脂肪酸比例失調(diào)，促炎介質(zhì)增加；

3. 氨基酸掠奪：腫瘤細(xì)胞優(yōu)先攝取支鏈氨基酸（BCAA），抑制肌肉蛋白合成。

腫瘤相關(guān)炎癥改變癌癥惡病質(zhì)中的機(jī)體代謝狀態(tài)

治療曙光：從單一干預(yù)到系統(tǒng)調(diào)控

惡病質(zhì)相關(guān)肌肉與脂肪萎縮中炎癥配體激活的信號(hào)通路

經(jīng)過十年攻關(guān)，科學(xué)家探索出三大突破性方向：

1.靶向治療藥物：

• GDF15單抗（如Ponsegromab）：阻斷腦干食欲抑制信號(hào)，Ⅰ期試驗(yàn)顯示體重回升；

• IL-6受體抑制劑：顯著改善肌肉萎縮，Ⅲ期臨床正在推進(jìn)；

• β-腎上腺素激動(dòng)劑：選擇性激活肌肉生長(zhǎng)通路，日本已批準(zhǔn)首個(gè)藥物。

2.代謝調(diào)節(jié)策略：

• 生酮飲食：通過酮體替代葡萄糖供能，逆轉(zhuǎn)惡病質(zhì)小鼠肌肉流失；

• 維生素D衍生物：修復(fù)棕色脂肪功能，抑制促炎因子釋放。

3.創(chuàng)新療法組合：

• 糞菌移植重建腸道微生態(tài)，緩解腸屏障損傷；

• 運(yùn)動(dòng)模擬藥物激活A(yù)MPK通路，提升肌肉耐力。

總結(jié)與未來展望

癌癥惡病質(zhì)研究正從“肌肉萎縮”的單一視角邁向“多器官互作”的系統(tǒng)視角，新機(jī)制與治療策略有望為患者延長(zhǎng)生存期并提升生活質(zhì)量。未來需要開發(fā)更貼近人類病理的動(dòng)物模型（如類器官、患者來源異種移植），并關(guān)注表觀遺傳（非編碼RNA、DNA甲基化）在惡病質(zhì)中的作用。聯(lián)合免疫療法、代謝調(diào)節(jié)劑及個(gè)性化營養(yǎng)干預(yù)可能是未來方向。

https://www.nature.com/articles/s41392-025-02331-7

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