題圖 | Pixabay

撰文 | 宋文法

盡管降脂治療已取得諸多進展，但動脈粥樣硬化性心血管疾病仍是全球頭號死因，這表明存在殘余風險。既往研究顯示，甘油三酯水平升高和富含甘油三酯的殘余膽固醇是重要的殘余風險因素，而針對它們的有效治療手段相對有限。

肝臟X受體（LXR），是脂質代謝的關鍵調控因子，抑制其活性可通過減少脂質合成、減少腸道脂質吸收、增強殘余膽固醇清除等機制改善血脂代謝。然而，全身性LXR抑制可能影響膽固醇逆向轉運，反而增加動脈粥樣硬化風險。因此，開發(fā)精準降脂、規(guī)避全身性風險的治療措施至關重要。

2026年1月16日，瑞士聯(lián)邦理工學院、OrsoBio團隊在"Nature Medicine"期刊上發(fā)表了一篇題為" An oral，liver-restricted LXR inverse agonist for dyslipidemia：preclinical development and phase 1 trial "的一期臨床試驗。

研究顯示，口服肝-腸靶向性LXR逆向激動劑TLC-2716，具有良好的安全性和降脂療效，僅口服2周后，甘油三酯水平降低38.5%，殘余膽固醇水平降低61%，同時顯著減少總LDL顆粒和小LDL顆粒數(shù)量，為治療血脂異常及相關心血管疾病提供了新策略。

圖：論文截圖

在這項研究中，研究團隊開發(fā)了一種具有肝-腸靶向性的口服LXR逆向激動劑TLC-2716，通過臨床前研究和一期臨床試驗，分析了TLC-2716的安全性和降脂作用。

在臨床前研究中，動物模型顯示，TLC-2716能劑量依賴性地降低肝臟脂質合成相關基因表達、血漿及肝臟甘油三酯水平，同時改善胰島素敏感性。

在人類肝臟類器官模型中，TLC-2716有效減少了脂質積累，并抑制了炎癥、纖維化相關基因的表達。

安全性而言，臨床前毒理學研究證實，該藥物安全性良好，無明顯不良影響。

在隨機、安慰劑對照的一期臨床試驗中，共納入100名健康參與者，在14天內接受多次遞增劑量TLC-2716治療（0.5-12mg/天）。

結果顯示，14天治療后，6mg和12mg TLC-2716組降脂效果顯著，甘油三酯水平分別降低37.6%和38.5%，餐后殘余膽固醇水平降低61%，總LDL顆粒和小LDL顆粒數(shù)量顯著減少。

值得一提的是，在基線甘油三酯≥100mg/dL的人中，12mg組甘油三酯降幅達60.8%，表明在血脂異常人群中，TLC-2716具有更顯著的治療價值。

TLC-2716對人體脂質的影響（圖：論文截圖）

對于安全性，總體耐受性良好，所有治療中出現(xiàn)的不良事件均為輕度。

研究指出，TLC-2716具有肝-腸靶向性和口服的優(yōu)勢，并具有多重降脂機制，不僅能有效降低甘油三酯，還能減少LDL數(shù)量，具有更全面的心血管保護潛力。

總之，這項研究首次在人體中驗證了TLC-2716的安全性、耐受性及降脂療效，展現(xiàn)出優(yōu)異的安全性和顯著的降脂療效，有望重塑血脂異常治療格局。

參考文獻：

https://doi.org/10.1038/s41591-025-04169-6

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