撰文 | 商周

在十九世紀(jì)，生命科學(xué)領(lǐng)域劃時(shí)代的發(fā)現(xiàn)不斷涌現(xiàn)，其中之一就是病原微生物學(xué)的誕生。從此之后，科學(xué)界對(duì)感染性疾病的認(rèn)知走上了正軌，并逐漸找到了相應(yīng)的對(duì)策，從而使人類(lèi)的平均壽命得到了極大的提高。

病原微生物學(xué)的誕生，兩個(gè)人的貢獻(xiàn)居功至偉：一個(gè)是為這一學(xué)科提出理論基礎(chǔ)——疾病細(xì)菌說(shuō)——的法國(guó)科學(xué)家路易·巴斯德，另一個(gè)是首次鑒定出病原微生物——炭疽桿菌——的德國(guó)科學(xué)家羅伯特·科赫。

從成就上看，兩人的研究堪稱(chēng)珠聯(lián)璧合；但在現(xiàn)實(shí)中，兩人卻幾乎沒(méi)有任何友誼，是純粹的宿敵。他們各自領(lǐng)導(dǎo)的團(tuán)隊(duì)——十九世紀(jì)病原微生物學(xué)的兩大重鎮(zhèn)——展開(kāi)了激烈競(jìng)爭(zhēng)，這種競(jìng)爭(zhēng)反而推動(dòng)了這一領(lǐng)域迅速走向繁榮。

01 相互貶低

出生于1843年的科赫比巴斯德小21歲，但這位“晚輩”對(duì)巴斯德的態(tài)度卻很難稱(chēng)得上尊敬，甚至?xí)r常流露出不滿(mǎn)與不屑。1866年，科赫以?xún)?yōu)異成績(jī)從哥廷根大學(xué)畢業(yè)，隨后短暫地在漢堡、朗根哈根、拉克維茨等地工作。普法戰(zhàn)爭(zhēng)期間，科赫志愿入伍，擔(dān)任軍隊(duì)外科醫(yī)生；戰(zhàn)爭(zhēng)結(jié)束后的1872年，他被任命為普魯士波森地區(qū)沃爾什滕小鎮(zhèn)的醫(yī)療官，并帶著妻子和四歲的女兒前去赴任。

在沃爾什滕小鎮(zhèn)，科赫的診所就設(shè)在自家住宅中。除了為當(dāng)?shù)鼐用窨床?，他還對(duì)危害當(dāng)?shù)匦竽翗I(yè)的炭疽病產(chǎn)生了濃厚興趣。他從患病動(dòng)物身上采集血液和脾組織，從中分離細(xì)菌，并在體外進(jìn)行培養(yǎng)傳代，最終將連續(xù)培養(yǎng)了八代的細(xì)菌接種到小鼠體內(nèi)加以驗(yàn)證。

通過(guò)這一“體外純化培養(yǎng)—體內(nèi)驗(yàn)證”的方案，科赫鑒定出了導(dǎo)致炭疽病的病原體——炭疽桿菌。1876年，他發(fā)表了《基于炭疽桿菌發(fā)展史的炭疽病病因?qū)W研究》一文，宣告了第一個(gè)病原微生物的誕生。

這一里程碑式的發(fā)現(xiàn)驗(yàn)證了巴斯德在1861年提出的疾病細(xì)菌說(shuō)，但巴斯德本人卻對(duì)這一實(shí)驗(yàn)成果頗有微詞。

就在科赫?qǐng)F(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)炭疽桿菌的同時(shí)，作為疾病細(xì)菌說(shuō)提出者的巴斯德也開(kāi)始調(diào)整研究方向，停止了此前關(guān)于蠶病、啤酒發(fā)酵和葡萄酒變酸的研究，轉(zhuǎn)而集中精力鑒定動(dòng)物和人類(lèi)傳染病的病原體。

他首先選擇的正是炭疽病。在巴斯德看來(lái)，科赫的研究并不完善：僅在體外培養(yǎng)八代，并不能排除是患病動(dòng)物血液中的其他成分導(dǎo)致炭疽病。為了徹底證明這一點(diǎn)，巴斯德設(shè)計(jì)了一個(gè)新的實(shí)驗(yàn)：將取自患炭疽病動(dòng)物的血液進(jìn)行體外連續(xù)傳代稀釋培養(yǎng)。經(jīng)過(guò)幾十代傳代后，原始血液成分被極大稀釋?zhuān)瑤缀醪豢赡茉倨鹱饔?，起作用的就只能是在培養(yǎng)中增殖的細(xì)菌。隨后，將這些培養(yǎng)得到的細(xì)菌注射到健康動(dòng)物體內(nèi)，結(jié)果動(dòng)物依然發(fā)病并死亡。

根據(jù)這些結(jié)果，巴斯德認(rèn)為他的實(shí)驗(yàn)才精確地證明了炭疽桿菌的致病性。

這一實(shí)驗(yàn)確實(shí)充分排除了血液中其他成分的可能性，但問(wèn)題在于：科赫實(shí)際上已經(jīng)通過(guò)體外培養(yǎng)八代并在動(dòng)物體內(nèi)驗(yàn)證，證明了純化炭疽桿菌的致病性。因此，巴斯德所做的更多是一次“me too, me better”。

巴斯德（左）和科赫（右）在實(shí)驗(yàn)室。圖源：維基百科

不只是巴斯德，科赫同樣也在貶低對(duì)方的研究。

1880年，巴斯德利用體外培養(yǎng)并處理病原體的方法，制備出了禽霍亂的減毒疫苗，這是人類(lèi)歷史上的第一支減毒疫苗。由于減毒疫苗的策略可以推廣應(yīng)用于其他傳染病，這一發(fā)明為疫苗研發(fā)開(kāi)辟了一條康莊大道。

然而，科赫卻對(duì)這一劃時(shí)代成果充滿(mǎn)懷疑。他認(rèn)為“減毒”這一概念模糊、不可測(cè)量，也缺乏穩(wěn)定標(biāo)準(zhǔn)；同時(shí)，巴斯德并未證明這種減毒狀態(tài)的穩(wěn)定性，因此所謂“減毒”可能源于其他原因，例如實(shí)驗(yàn)污染。一直高度重視實(shí)驗(yàn)可重復(fù)性的科赫據(jù)此指責(zé)巴斯德的實(shí)驗(yàn)“不可重復(fù)、不夠嚴(yán)謹(jǐn)”。

的確，巴斯德的一些實(shí)驗(yàn)在當(dāng)時(shí)難以被重復(fù)，但這更多源于他卓越的實(shí)驗(yàn)?zāi)芰Γ菍?shí)驗(yàn)本身存在缺陷。

后來(lái)，巴斯德又制備出了炭疽病減毒疫苗，并于1881年在普勒伊堡進(jìn)行公開(kāi)試驗(yàn)，一舉成名。對(duì)此，科赫再次提出質(zhì)疑，認(rèn)為巴斯德的疫苗并非其宣稱(chēng)的“氧化減毒活菌”，而可能是化學(xué)處理或污染導(dǎo)致的不同菌株；他甚至暗示巴斯德對(duì)疫苗成分并不完全誠(chéng)實(shí)，因?yàn)樯婕翱蒲械恼\(chéng)信，這已經(jīng)不再是正常的學(xué)術(shù)批評(píng)，已經(jīng)構(gòu)成了尖銳的質(zhì)疑。

02 正面交鋒

科赫的質(zhì)疑讓好勝的巴斯德極為不快，他希望像普勒伊堡試驗(yàn)?zāi)菢樱ㄟ^(guò)公開(kāi)試驗(yàn)與證明自己。

1882年，柏林獸醫(yī)學(xué)院向巴斯德實(shí)驗(yàn)室索要了一些炭疽病減毒疫苗，希望自行驗(yàn)證效果。巴斯德派學(xué)生圖利爾攜帶疫苗前往，并提議在德國(guó)政府指定委員會(huì)的監(jiān)督下進(jìn)行公開(kāi)實(shí)驗(yàn)，但以科赫為代表的柏林方面對(duì)此并不感興趣。

也正是在這一年，科赫再次取得了震驚世界的發(fā)現(xiàn)——結(jié)核桿菌。1882年，他的團(tuán)隊(duì)鑒定出了導(dǎo)致肺結(jié)核的病原體，這是歷史上第一個(gè)被明確鑒定的人類(lèi)疾病病原微生物?；谶@一研究，科赫和他的團(tuán)隊(duì)隨后提出了著名的“科赫法則”，直到今天仍被視為病原微生物鑒定的黃金準(zhǔn)則。

說(shuō)服對(duì)手一直是巴斯德科學(xué)論戰(zhàn)的目標(biāo)。既然無(wú)法通過(guò)公開(kāi)實(shí)驗(yàn)終結(jié)爭(zhēng)論，他便期待與科赫面對(duì)面辯論。

1882年9月，日內(nèi)瓦國(guó)際衛(wèi)生大會(huì)邀請(qǐng)巴斯德和科赫這兩位行業(yè)翹楚同時(shí)參會(huì)，這是兩人的首次相見(jiàn)，也是兩人唯一的見(jiàn)面。

9月5日，巴斯德作了關(guān)于減毒疫苗的大會(huì)報(bào)告。當(dāng)他走進(jìn)座無(wú)虛席的會(huì)堂時(shí)，迎接他的是經(jīng)久不息的掌聲。臺(tái)下既有來(lái)自各國(guó)的醫(yī)生和科學(xué)家，也有慕名而來(lái)的市民和游客。年僅四十歲的科赫坐在臺(tái)下，面無(wú)表情地聆聽(tīng)演講。

在回顧完自己的研究后，巴斯德話鋒一轉(zhuǎn)：

• “毫無(wú)疑問(wèn)，我們擁有一種通用的減毒方法，并且對(duì)這些研究的未來(lái)充滿(mǎn)了希望。但是，無(wú)論已證明的真理多么明顯，它并不總是容易被人接受。我在法國(guó)和其他地方遇到過(guò)一些堅(jiān)定的反對(duì)者……，請(qǐng)?jiān)试S我從他們中選出一位，他的成就杰出得讓我們尤其關(guān)注，我指的是柏林的科赫博士?！?/li>

接下來(lái)巴斯德邀請(qǐng)科赫上臺(tái)，并表示他自己愿意回答科赫關(guān)于減毒疫苗的任何問(wèn)題。面對(duì)這個(gè)突如其來(lái)的公開(kāi)辯論，科赫采取了避讓的策略，登上講臺(tái)后的科赫并沒(méi)有提及任何關(guān)于疫苗的問(wèn)題，而是表示愿意做出書(shū)面的討論。

這一反應(yīng)令巴斯德頗為失望。他再次提議由大會(huì)或科赫本人指定一個(gè)裁判委員會(huì)，在其監(jiān)督下進(jìn)行公開(kāi)實(shí)驗(yàn)，但依然未獲回應(yīng)。在巴斯德看來(lái)，對(duì)手的沉默等同于認(rèn)輸。他在會(huì)議期間寫(xiě)給兒子的信中說(shuō)：“所有的榮譽(yù)都屬于法國(guó)，這正是我所希望的?！?/p>

然而，科赫的沉默并非認(rèn)輸，而是因?yàn)闇p毒疫苗并非他熟悉的領(lǐng)域，他不愿在這一主題上倉(cāng)促應(yīng)戰(zhàn)。盡管巴斯德宣布自己贏得了這場(chǎng)交鋒，但兩大團(tuán)隊(duì)的競(jìng)爭(zhēng)仍在繼續(xù)。

一年后，他們迎來(lái)了真正的正面較量。

1883年，埃及爆發(fā)霍亂。對(duì)于當(dāng)時(shí)病原微生物學(xué)領(lǐng)域的兩大領(lǐng)軍團(tuán)隊(duì)而言，這是一次難得的鑒定霍亂病原體的機(jī)會(huì)。兩個(gè)團(tuán)隊(duì)分別代表各自國(guó)家前往埃及，目標(biāo)完全一致：找到霍亂的病原體。這不僅是一場(chǎng)科學(xué)考察，更是一場(chǎng)以國(guó)家名義展開(kāi)的公開(kāi)競(jìng)爭(zhēng)。

由于身體原因，61歲的巴斯德已不適合長(zhǎng)途旅行，他派出了三位得力門(mén)生：魯克斯、圖利爾以及諾卡德，三人于8月15日抵達(dá)埃及。德國(guó)研究小組幾乎同時(shí)到達(dá)，由年富力強(qiáng)的科赫親自率隊(duì)。

霍亂病原體的鑒定對(duì)雙方都是巨大挑戰(zhàn)。霍亂經(jīng)消化道傳播，而人類(lèi)腸道內(nèi)本就存在大量細(xì)菌，使病原體分離異常困難；同時(shí)，霍亂弧菌并非在所有感染者身上都會(huì)致病，進(jìn)一步增加了鑒定難度。

更不幸的是，盡管巴斯德再三強(qiáng)調(diào)防護(hù)的重要性，事故仍然發(fā)生。9月19日，巴斯德收到魯克斯發(fā)來(lái)的電報(bào)：“圖利爾不幸感染霍亂，于亞歷山大港去世?！?/p>

埃及殖民政府為圖利爾舉行了隆重葬禮，前來(lái)致哀的除了法國(guó)人和當(dāng)?shù)孛癖?，還有德國(guó)科研小組?？坪占捌渲炙蛠?lái)了兩個(gè)花圈，并對(duì)魯克斯說(shuō)：“這兩個(gè)花圈很簡(jiǎn)陋，但它們是獻(xiàn)給勇敢者的桂冠?！?/p>

也只有在這一時(shí)刻，競(jìng)爭(zhēng)暫時(shí)退居其次，彼此之間流露出尊敬與惺惺相惜。

由于圖利爾的去世，巴斯德小組提前返程?？坪?qǐng)F(tuán)隊(duì)則繼續(xù)調(diào)查，并最終前往出現(xiàn)了霍亂疫情的印度。1884年1月，他們?cè)谟《瘸晒Ψ蛛x出形態(tài)“略微彎曲、如逗號(hào)一般”的霍亂弧菌。

從結(jié)果來(lái)看，這場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)的勝者是科赫，但在圖利爾犧牲的陰影下，沒(méi)有人愿意討論輸贏。

03 防治暗戰(zhàn)

科學(xué)研究的目的是應(yīng)用，對(duì)于病原微生物學(xué)來(lái)說(shuō)更是如此，對(duì)人類(lèi)傳染病的防治是病原微生物學(xué)的主要目標(biāo)之一。作為當(dāng)時(shí)行業(yè)翹楚的兩個(gè)團(tuán)隊(duì)，也在這一方向上展開(kāi)了暗戰(zhàn)。

不過(guò)，這一次他們選擇了不同的疾病。

科赫選擇了肺結(jié)核。

科赫的選擇有著充分的理由。一方面，科赫本人就是肺結(jié)核桿菌的發(fā)現(xiàn)者，他通過(guò)體外培養(yǎng)—體內(nèi)驗(yàn)證的方式，證明了它就是導(dǎo)致肺結(jié)核的病原體，這讓針對(duì)它的防治有的放矢。另一方面，肺結(jié)核是當(dāng)時(shí)最為流行的烈性傳染病之一，找到針對(duì)它的防治手段將為人類(lèi)帶來(lái)巨大的福祉，也因此具有極高的必要性。

所以，無(wú)論是從可行性還是必要性的層面來(lái)看，這都是一個(gè)看上去很不錯(cuò)的選擇。

巴斯德選擇了狂犬病。

這是一個(gè)在當(dāng)時(shí)看來(lái)讓人十分意外的選擇。一方面，對(duì)于狂犬病是否是一種由微生物導(dǎo)致的疾病，當(dāng)時(shí)也沒(méi)有明確答案，主要原因在于狂犬病毒在當(dāng)時(shí)既看不見(jiàn)、摸不著，又無(wú)法在體外培養(yǎng)。既然體外培養(yǎng)不可行，對(duì)它進(jìn)行減毒就更難上加難，另一方面，狂犬病的發(fā)病率非常低，例如在當(dāng)時(shí)的法國(guó)，每年因?yàn)榭袢《劳龅娜藬?shù)只有幾百人左右，而且這一數(shù)字還可以通過(guò)一些簡(jiǎn)單的公共措施——比如對(duì)瘋狗進(jìn)行管理——進(jìn)一步降低，實(shí)際上當(dāng)時(shí)的德國(guó)和奧地利正是這樣做的。

換句話說(shuō)，巴斯德選擇了一個(gè)既不算重要、病因又不明確的疾病，無(wú)論從可行性還是必要性上看，都不是一個(gè)好的選擇。

但后來(lái)的事實(shí)證明，巴斯德的選擇偏偏是正確的。

科赫本人一直不認(rèn)同減毒疫苗，他的研究目的也不是開(kāi)發(fā)疫苗去預(yù)防肺結(jié)核，而是去發(fā)現(xiàn)能夠用來(lái)治療肺結(jié)核的物質(zhì)。1890年，科赫的團(tuán)隊(duì)從結(jié)核桿菌的提取物中鑒定出了一種叫結(jié)核桿菌素的物質(zhì)，并宣稱(chēng)它能被用來(lái)治療肺結(jié)核。但后來(lái)的臨床研究表明，這就是一個(gè)錯(cuò)誤。

與之相反，巴斯德在減毒狂犬病疫苗上的研究成功了。

雖然在顯微鏡下無(wú)法看到狂犬病的病原體，也無(wú)法在體外培養(yǎng)它，但巴斯德始終堅(jiān)信這種神秘病原微生物的存在。顯微鏡下觀察不到，巴斯德認(rèn)為可能是因?yàn)檫@種病原體太小；而無(wú)法在體外培養(yǎng)，他也找到了替代方案：體內(nèi)培養(yǎng)。這一方法在當(dāng)時(shí)極具創(chuàng)新性，后來(lái)也被證明是一項(xiàng)壯舉。

正是利用干燥后的感染狂犬病的兔子的脊髓，巴斯德發(fā)明了減毒的狂犬病疫苗，并在1885年7月成功地為一名被瘋狗咬傷的九歲小男孩約瑟夫·邁斯特進(jìn)行了接種。巴斯德為邁斯特實(shí)施的狂犬病疫苗接種試驗(yàn)，讓人不禁聯(lián)想到英國(guó)醫(yī)生詹納在1796年為小男孩菲利普斯接種天花疫苗的故事。正如巴斯德自己所預(yù)言的那樣，這一成果成為十九世紀(jì)最偉大的醫(yī)學(xué)成就之一。

04 生生不息

巴斯德和科赫的競(jìng)爭(zhēng)，實(shí)際上是兩個(gè)團(tuán)隊(duì)的比拼。值得一提的是，這兩個(gè)團(tuán)隊(duì)在風(fēng)格和特點(diǎn)上有著明顯不同。

科赫的團(tuán)隊(duì)人員更多，彼此之間在工作上也有著良好的溝通與協(xié)作，因此培養(yǎng)出了一大批病原微生物學(xué)領(lǐng)域的杰出人才。正是由于這種強(qiáng)調(diào)嚴(yán)謹(jǐn)性與可重復(fù)性的研究傳統(tǒng)，他們提出了凝聚集體智慧的“科赫法則”。

相比之下，巴斯德的團(tuán)隊(duì)成員相對(duì)較少，而且巴斯德本人很少與助手系統(tǒng)性地討論自己的研究思路，因此團(tuán)隊(duì)成果在很大程度上依賴(lài)于巴斯德個(gè)人近乎天才般的實(shí)驗(yàn)?zāi)芰εc直覺(jué)。

狂犬病疫苗的發(fā)明，是巴斯德科學(xué)研究生涯中的最后一座高峰。1887年10月，由于病情惡化，巴斯德不得不從此告別科研一線。1895年9月28日，巴斯德在巴黎去世。

巴斯德的離世，也為他與科赫之間的直接競(jìng)爭(zhēng)畫(huà)上了句號(hào)。但兩個(gè)學(xué)派之間的競(jìng)爭(zhēng)卻并未因此停息。

1888年，法國(guó)巴黎成立了巴斯德研究所，這是世界上第一個(gè)醫(yī)學(xué)微生物學(xué)研究所，由巴斯德本人擔(dān)任所長(zhǎng)，直至七年后去世。

1891年，柏林成立了皇家普魯士傳染病研究所，科赫作為創(chuàng)始所長(zhǎng)在這里工作，直到1910年去世。1912年，為了紀(jì)念結(jié)核桿菌發(fā)現(xiàn)30周年，研究所更名為羅伯特-科赫研究所。

此后，巴斯德研究所逐漸走向國(guó)際化，在世界五大洲建立了三十多個(gè)研究機(jī)構(gòu)，形成了覆蓋全球的研究網(wǎng)絡(luò)。相比之下，羅伯特·科赫研究所并未進(jìn)行類(lèi)似擴(kuò)張，至今仍主要作為德國(guó)聯(lián)邦政府下屬的疾病控制與預(yù)防機(jī)構(gòu)存在。

這兩個(gè)風(fēng)格迥異、發(fā)展路徑不同的機(jī)構(gòu)，仍將在競(jìng)爭(zhēng)與傳承中繼續(xù)存在下去，并為人類(lèi)健康不斷貢獻(xiàn)力量——正如當(dāng)年的巴斯德與科赫兩位科學(xué)巨人一樣。