心血管疾?。–VD）是導致死亡的主要原因，尤其是在老齡化人口中。因此，迫切需要有效的方法來緩解與衰老相關的CVD并維持心臟健康。

2026年1月23日，來自中山大學眼科學國家重點實驗室的研究團隊在PNAS雜志發(fā)表題為“MTFR1L is a cardiac antiaging factor for maintenance of mitochondrial homeostasis”的文章。

該研究發(fā)現(xiàn)線粒體MTFR1L是維持衰老過程中心肌線粒體穩(wěn)態(tài)的關鍵分子，恢復衰老過程中MTFR1L的水平有望改善衰老相關的心臟功能衰退并維持最佳心臟功能。

線粒體自噬，即通過自噬選擇性清除受損線粒體，是線粒體質量控制的基本機制之一。其中研究最為深入的通路是由激酶PINK1和E3泛素連接酶Parkin介導的。線粒體去極化后，PINK1聚集在線粒體外膜上，并在絲氨酸65位點磷酸化泛素和Parkin。

磷酸化的泛素（p-S65-Ub）啟動正反饋環(huán)路，募集并激活Parkin，從而放大線粒體自噬信號，并實現(xiàn)功能異常線粒體的有效清除。

研究人員首先發(fā)現(xiàn) MTFR1L 是一種 p-S65-Ub 相互作用蛋白，并且 MTFR1L 可穩(wěn)定 p-S65-Ub 并促進 Parkin 激活，表明 MTFR1L 是 p-S65-Ub/Parkin 線粒體自噬途徑完全激活所必需的。

緊接著，研究人員探究了MTFR1L缺陷是否會導致與年齡相關的心臟功能惡化。結果發(fā)現(xiàn)，在幼年時期，野生型（WT）小鼠和Mtfr1l敲除（KO）小鼠的心臟重量/體重比（HW/BW）相當。

然而，在老年組小鼠中，Mtfr1l KO小鼠的HW/BW比值顯著高于同齡WT對照組，表明存在年齡依賴性心肌肥大，且年老的KO小鼠在舒張期和收縮期均表現(xiàn)出左心室內(nèi)徑增大。這些研究結果共同表明，MTFR1L缺陷會加速心臟與年齡相關的結構重塑和功能衰退。

此外，與WT對照組相比，老年KO小鼠心臟中健康線粒體數(shù)量減少，輕度損傷線粒體數(shù)量增多，且線粒體自噬體顯著減少，表明線粒體自噬受損。

最后，研究人員探究 MTFR1L 的表達本身是否會隨年齡增長而下降。結果發(fā)現(xiàn)，在年輕小鼠中，MTFR1L 在心肌中廣泛表達，而老年小鼠則表現(xiàn)出 MTFR1L 的局部缺失，尤其是在心外膜下和心內(nèi)膜下區(qū)域。此外，老年猴的心臟也表現(xiàn)出類似的 MTFR1L 表達降低，同時伴有核周脂褐素的積累增加。

值得指出的是，在來自無明顯結構性心肌病的個體的尸檢樣本中，MTFR1L 的表達在青年人中較高，在中年人中達到峰值，但在老年人中急劇下降，在最年長的個體中幾乎檢測不到。這種下降與核周脂褐素積累增加同時發(fā)生，在靈長類動物心臟中比在小鼠中更為明顯。這些發(fā)現(xiàn)揭示了心臟中 MTFR1L 在不同物種間存在保守的、與年齡相關的下降趨勢，這與心肌細胞衰老相一致。

總而言之，該研究證實MTFR1L是Parkin介導的線粒體自噬的關鍵且對年齡敏感的調(diào)節(jié)因子。MTFR1L通過激活p-S65-Ub/Parkin信號通路，促進有效的線粒體清除，并有助于在衰老過程中維持心臟穩(wěn)態(tài)。恢復MTFR1L的表達可能為緩解線粒體功能障礙、抑制細胞衰老以及在與年齡相關的疾病中維持心臟功能提供新的策略。

參考文獻：

https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2527247123