撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

2026 年 1 月 16 日，浙江大學藥學院楊波教授、謝昌諭教授、曹戟教授等人，在 Nature 子刊Nature Machine Intelligence上發(fā)表了題為：Modelling drug-induced cellular perturbation responses with a biologically informed dual-branch transformer 的研究論文。

該研究開發(fā)了一個 dual-branch transformer 模型——XPert，旨在模擬基因特異性擾動效應以及劑量-時間動態(tài)變化，該模型能夠準確預測藥物誘導的細胞轉(zhuǎn)錄組擾動反應，使患者特異性反應預測的準確率提高了多達 15.04%，其還能提供了機制上的可解釋性。

傳統(tǒng)藥物研發(fā)的困境

傳統(tǒng)藥物研發(fā)遵循“一種藥物-一個靶點”的模式，但科學家們逐漸認識到，藥物通常與多個分子靶點和通路相互作用，觸發(fā)復雜的信號級聯(lián)反應，導致多樣化的表型結(jié)果。

理解全基因組范圍內(nèi)的擾動效應，對于闡明藥物作用機制和優(yōu)化治療至關(guān)重要。然而，高質(zhì)量擾動數(shù)據(jù)的稀缺——尤其是在臨床環(huán)境中——以及擾動數(shù)據(jù)中的混雜因素，限制了這一領(lǐng)域的進展。

深度學習方法的出現(xiàn)為解決這一問題提供了強大工具。早期研究主要基于自編碼器，雖然有效消除了混雜因素，但這些方法存在過度去噪的風險，可能掩蓋關(guān)鍵生物信息。

XPert 模型的創(chuàng)新設(shè)計

該研究開發(fā)的XPert模型，采用雙分支 Transformer 架構(gòu)，分別編碼擾動前和擾動后的細胞狀態(tài)，使模型能夠區(qū)分內(nèi)在轉(zhuǎn)錄模式與擾動觸發(fā)的調(diào)控變化。

每個細胞被表示為一個基因標記的“句子”，配有一個代表全局細胞狀態(tài)的[CLS]標記（ClassificationToken）。該模型還整合了四個關(guān)鍵擾動屬性：藥物的化學特性、生物特性、擾動時間和劑量。

特別值得一提的是，XPert 通過知識引導的異質(zhì)圖彌合了化學和生物空間之間的差距。考慮到已知藥物-靶點相互作用數(shù)據(jù)的稀疏性，該圖根據(jù)兩種生物學直覺推斷潛在的藥物-基因相互作用：蛋白-蛋白相互作用（PPI）網(wǎng)絡(luò)中相近的基因?qū)_動有相似反應；結(jié)構(gòu)相似的藥物通常靶向相似的蛋白質(zhì)。

卓越的性能表現(xiàn)

在基準測試中，XPert 一致優(yōu)于所有基線模型，尤其在最具挑戰(zhàn)性的冷細胞設(shè)置中表現(xiàn)突出。

在單劑量-單時間點預測任務中，XPert 的皮爾遜相關(guān)系數(shù)比次優(yōu)模型 TranSiGen 高出 36.7%，均方誤差降低 78.2%。即使面對訓練中未見過的細胞系，XPert 仍比當前最先進模型平均提高 67.54%，展示了在泛化能力方面的重大進步。

研究團隊還發(fā)現(xiàn)，基于 VAE 的方法存在過度校正的局限性，會模糊細胞上下文特征，而 XPert 基于注意力的框架有效避免了這一問題。

精準的多劑量-多時間預測

理解劑量和時間依賴性反應是藥效學研究的基礎(chǔ)。XPert 支持多劑量-多時間預測，能夠精確解析藥效軌跡并揭示藥物效應背后的關(guān)鍵分子事件。

研究團隊以伏立諾他（一種組蛋白去乙?；敢种苿槔M行了案例研究。隨著伏立諾他劑量的增加，對基因的影響通常增強。PCA 分析證實了這一點，顯示沿第一主成分的清晰劑量反應梯度與劑量增加強烈相關(guān)。

更重要的是，劑量的變化可以逆轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)錄效應。例如，增加伏立諾他的劑量會使 NRIP1 和 ELOVL6 等基因從上調(diào)變?yōu)橄抡{(diào)。XPert 準確捕捉了這些細微模式，證明了其在細胞特定背景下模擬復雜劑量反應關(guān)系的能力。

從臨床前到臨床的橋梁

面對臨床擾動數(shù)據(jù)獲取的挑戰(zhàn)，研究團隊探索了如何通過預訓練-微調(diào)框架，將知識從大規(guī)模臨床前 L1000 數(shù)據(jù)集轉(zhuǎn)移到較小的高保真臨床數(shù)據(jù)集。

盡管臨床前和臨床數(shù)據(jù)之間存在顯著的領(lǐng)域轉(zhuǎn)移，但預訓練一致增強了對未見患者的預測。具體來說，XPert 在泛癌種、乳腺癌和白血病中分別實現(xiàn)了 2.51%、15.04% 和 12.58% 的性能提升。

此外，研究團隊還探索了藥物誘導的轉(zhuǎn)錄組變化與臨床反應之間的聯(lián)系。在對來曲唑治療的患者數(shù)據(jù)進行分析時，響應者表現(xiàn)出比非響應者更強的轉(zhuǎn)錄組反應。

通過基于注意力的分析，XPert 獨特地識別了其他關(guān)鍵耐藥生物標志物，例如 TIAM1、RPCP*1、HK1 和 CDKN1B，這些在表達水平分析中是“看不見”的。這些結(jié)果強調(diào)了基于注意力的方法能夠揭示潛在基因-表型關(guān)聯(lián)，為耐藥機制提供了新的見解。

展望未來

XPert 代表了通過可解釋且可泛化的深度學習框架模擬藥物誘導擾動效應的重大進步。隨著進一步發(fā)展，它有望成為下一代計算機輔助藥物發(fā)現(xiàn)流程和精準醫(yī)學平臺的核心組件。

這項研究不僅為藥物開發(fā)提供了強大工具，也為個性化醫(yī)療開辟了新途徑，讓我們向“在計算機上模擬藥物效果”的夢想邁出了堅實的一步。

論文鏈接：

https://www.nature.com/articles/s42256-025-01165-w