國內(nèi)外已有多例異維A酸可能導(dǎo)致自殺、性功能障礙的個(gè)例報(bào)告。在全球監(jiān)管趨嚴(yán)的背景下，國家藥監(jiān)局近日修訂異維A酸軟膠囊說明書，這將如何指導(dǎo)臨床用藥？“醫(yī)學(xué)界”請(qǐng)教了業(yè)內(nèi)專家。

　　撰文 | 郭雪梅

　　被稱為“痤瘡神藥”的異維A酸，近日新增用藥注意事項(xiàng)。

　　1月6日，國家藥監(jiān)局官網(wǎng)發(fā)布一則關(guān)于修訂異維A酸軟膠囊說明書的公告，在附件《異維A酸軟膠囊說明書修訂要求》中，明確其不良反應(yīng)項(xiàng)應(yīng)包含內(nèi)分泌、消化、精神、生殖等數(shù)十項(xiàng)副作用提示，并修改與新增了兩條注意事項(xiàng)：

　　若出現(xiàn)抑郁、躁動(dòng)，以及罕見的自殺、自殺意念和自殺企圖等情況，患者應(yīng)立即停藥；已有異維A酸可能引起性功能障礙的個(gè)例報(bào)告，個(gè)別患者停用異維A酸后性功能障礙相關(guān)癥狀仍長期存在，可能需要�？浦委煛�

　　截圖自國家藥監(jiān)局官網(wǎng)

　　痤瘡是一種較為常見的皮膚病，而異維A酸常被推薦用于治療嚴(yán)重痤瘡。此次國家藥監(jiān)局對(duì)其說明書進(jìn)行修改，具有哪些重要的臨床意義？“醫(yī)學(xué)界”就此請(qǐng)教了藥學(xué)專家。

　　相關(guān)副作用，

　　國外已有多例報(bào)告

　　異維A酸，即13-順式-視黃酸，是一種維生素A的衍生物。該藥物于1982年左右，先后在美國、歐洲上市，后被引進(jìn)國內(nèi)。目前市面上可見的異維A酸產(chǎn)品，既有口服膠囊，也有外用乳膏制劑。

　　此次國家藥監(jiān)局修改說明書的是異維A酸軟膠囊，為處方藥。據(jù)相關(guān)說明書介紹，該藥物主要用于治療重度難治性結(jié)節(jié)性痤瘡，由于使用異維A酸后有明顯的不良反應(yīng)，臨床上通常建議在其他常規(guī)治療無效時(shí)才能考慮。

　　據(jù)全球疾病負(fù)擔(dān)研究（GBD）估計(jì)，痤瘡是世界第八大流行性疾病，影響全球超過9.4%人口。我國人群的痤瘡患病率為8.1%，有超過95%的人在不同階段出現(xiàn)過痤瘡問題。異維A酸是治療重度痤瘡的有效藥物。數(shù)據(jù)顯示，截至2023年，其全球市場(chǎng)規(guī)模約12.5億美元。

　　被廣泛使用的同時(shí)，異維A酸也常年伴隨著嚴(yán)重的副作用爭(zhēng)議，特別是致畸性和精神副作用。多年來，世界各國監(jiān)管機(jī)構(gòu)一直不斷調(diào)整監(jiān)管措施，以確保其安全使用。

　　例如在致畸性方面，2002年，美國FDA提出一項(xiàng)名為“系統(tǒng)管理Accutane相關(guān)致畸性（SMART）”的計(jì)劃，強(qiáng)化對(duì)異維A酸使用過程中的監(jiān)管和避孕措施的要求；2005年，該方案被iPLEDGE項(xiàng)目取代，旨在繼續(xù)防止孕婦接觸異維A酸。

　　近年來，異維A酸在臨床應(yīng)用中導(dǎo)致精神系統(tǒng)異常、性功能障礙等潛在副作用引起新的關(guān)注。事實(shí)上，相關(guān)不良反應(yīng)已在多個(gè)國家的臨床實(shí)踐中被陸續(xù)報(bào)告。

　　在精神疾病副作用方面，美國FDA曾在1982年至2000年間，收到394例抑郁癥報(bào)告和37例自殺事件，這些事件均發(fā)生在使用異維A酸的患者中；加拿大衛(wèi)生部則在1983年至2003年間收到56例與異維A酸相關(guān)的精神性不良事件報(bào)告。

　　異維A酸導(dǎo)致性功能障礙的事件，也曾引發(fā)關(guān)注。英國藥品和健康產(chǎn)品管理局（MHRA）曾報(bào)告，1985年到2017年9月7日，英國收到了14例與異維A酸相關(guān)的性功能障礙病例報(bào)告，以及49例勃起功能障礙和射精障礙病例報(bào)告、23例性欲降低和減退報(bào)告。

　　不久前，澳大利亞治療用品管理局（TGA）也披露了一組數(shù)據(jù)。截至2025年1月28日，TGA不良事件報(bào)告數(shù)據(jù)庫（DAEN）收到24例異維A酸相關(guān)的性功能障礙事件，包括5例勃起功能障礙、3例外陰陰道干燥、4例性欲減退、2例性功能障礙等。

　　鑒于此，澳大利亞治療用品管理局2025年4月發(fā)布公告，要求所有異維A酸產(chǎn)品新增安全性信息，以進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)其已知的潛在風(fēng)險(xiǎn)，包括情緒相關(guān)變化和性功能障礙。

　　國家藥監(jiān)局公告，

　　異維A酸注意事項(xiàng)有變化

　　此前，國內(nèi)也有異維A酸可能導(dǎo)致精神系統(tǒng)疾病、性功能障礙副作用的個(gè)例報(bào)道。

　　據(jù)《廣州日?qǐng)?bào)》2010年報(bào)道，2008年，江蘇宿遷一名23歲男性跳樓身亡。其父母發(fā)現(xiàn)，兒子曾長期服用異維A酸膠丸治療痤瘡，國外說明書上明確列出“藥品可引發(fā)抑郁、幻聽、自殺”等風(fēng)險(xiǎn)，而國內(nèi)未提及。因此家屬將藥廠告上法院，最終藥廠被判賠償5.5萬多元。

　　2019年，藥師劉龍彬等在《醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)》上發(fā)表論文，介紹了1例異維A酸軟膠囊致勃起功能障礙和性欲減退的病例。

　　該男性患者31歲，2018年8月10日因脂溢性皮炎和重癥痤瘡收治于該院皮膚科，后開始服用異維A酸軟膠囊治療及部分外用藥物。治療期間，患者出現(xiàn)性欲減退和勃起功能障礙，2018年9月26日停藥后，相關(guān)癥狀有所改善。

　　文章分析認(rèn)為，該患者服用異維A酸軟膠囊后出現(xiàn)勃起功能障礙和性欲減退，停用異維A酸軟膠囊后癥狀逐漸好轉(zhuǎn)，二者時(shí)間相關(guān)性強(qiáng)，且此期間未服用其他藥物，因此考慮異維A酸軟膠囊致患者勃起功能障礙和性欲減退可能性大。

　　論文截圖（部分）

　　目前，國內(nèi)雖未有對(duì)異維A酸相關(guān)副作用跨越數(shù)十年的長期統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，但陸續(xù)出現(xiàn)的個(gè)例報(bào)道凸顯了該藥物在臨床應(yīng)用中的潛在風(fēng)險(xiǎn)。

　　今年1月6日，國家藥監(jiān)局官網(wǎng)發(fā)布公告，對(duì)異維A酸軟膠囊說明書修改與新增了兩條注意事項(xiàng)。

　　其中，原說明書第6條修改為“若出現(xiàn)抑郁、躁動(dòng)、精神異常、攻擊性行為，以及罕見的自殺、自殺意念和自殺企圖的情況，患者應(yīng)立即停藥，患者或其家屬與處方醫(yī)師及時(shí)聯(lián)系�！�

　　國家藥監(jiān)局還特別提醒，部分患者停藥可能無法緩解癥狀，可能需要�？浦委�。建議在治療前和治療過程中評(píng)估患者心理健康狀態(tài)，已經(jīng)存在明顯抑郁癥狀或有抑郁癥的患者謹(jǐn)慎使用。

　　此外，針對(duì)異維A酸軟膠囊說明書增加第9條：“已有異維A酸可能引起性功能障礙的個(gè)例報(bào)告，表現(xiàn)包括勃起功能障礙、性欲降低、性高潮障礙、生殖器感覺減退。個(gè)別患者停用異維A酸后性功能障礙相關(guān)癥狀仍長期存在，可能需要�？浦委��！�

　　原北京和睦家康復(fù)醫(yī)院藥房主任、藥學(xué)專家、科普專家冀連梅告訴“醫(yī)學(xué)界”，國家藥監(jiān)局此次修訂說明書具有明確的指向性意義。

　　“公告明確要求臨床醫(yī)生和藥師了解新增副作用和注意事項(xiàng)，為患者進(jìn)行獲益與風(fēng)險(xiǎn)分析，并履行向患者告知副作用的義務(wù)�！彼榻B，充分告知風(fēng)險(xiǎn)不僅能避免患者出現(xiàn)不良反應(yīng)后，因不知情而延誤停藥，造成長期傷害，也能維護(hù)醫(yī)患信任，減少醫(yī)療糾紛。

　　國家藥監(jiān)局公告提醒

　　謹(jǐn)防青少年人群濫用

　　臨床上，使用異維A酸有著明確限制。

　　冀連梅告訴“醫(yī)學(xué)界”，在醫(yī)療機(jī)構(gòu)中，該藥僅用于其他藥物無效的重度痤瘡患者，特指結(jié)節(jié)性、囊腫性痤瘡這類不治療可能毀容，且影響患者社交和心理的情況。

　　“臨床上，異維A酸是治療痤瘡的‘最后一道防線’，適用人群其實(shí)很少�！彼榻B，但與臨床嚴(yán)格用藥形成鮮明對(duì)比的是，國內(nèi)社交平臺(tái)上的“種草”內(nèi)容正推動(dòng)該藥濫用。

　　冀連梅注意到，在國內(nèi)，部分青少年受社交平臺(tái)的內(nèi)容吸引，通過電商平臺(tái)直接下單購買而無需專科醫(yī)生面對(duì)面評(píng)估，也沒有專業(yè)人員為其權(quán)衡利弊、詳細(xì)告知副作用，屬于明顯的濫用行為。

　　“醫(yī)學(xué)界”搜索發(fā)現(xiàn)，異維A酸軟膠囊目前在各大電商平臺(tái)均有售賣，價(jià)格在每盒13—30元不等，其購買方式較為簡(jiǎn)單，只需要購買者填寫實(shí)名信息，并告知確診疾病，便可免費(fèi)開方買藥。

　　冀連梅提醒，異維A酸屬于高警示藥品，其與布洛芬等常見藥物不同，需長期服用，劑量不斷累積，且作用機(jī)理至今尚未完全明確，風(fēng)險(xiǎn)遠(yuǎn)高于普通藥物。

　　國外一些國家對(duì)異維A酸的使用管控極為嚴(yán)格。例如，F(xiàn)DA在其藥物信息頁面中明確指出：“切勿通過網(wǎng)絡(luò)渠道購買異維A酸�！�

　　截圖自美國FDA官網(wǎng)

　　冀連梅還舉例，在英國，18歲以下的青少年使用該藥物，必須經(jīng)過兩名皮膚科醫(yī)生確認(rèn)無其他選擇后簽字，才能開具處方；發(fā)藥時(shí)，藥師還會(huì)詳細(xì)告知患者藥物的副作用，并要求患者定期復(fù)查，監(jiān)測(cè)肝功能、血脂等指標(biāo)。此外，女性患者還需在服藥前一個(gè)月提供懷孕檢測(cè)陰性證明，以確保用藥安全。

　　“事實(shí)上，青少年是異維A酸濫用的高危人群，他們理性思維尚未完全形成，容易被社交平臺(tái)內(nèi)容引導(dǎo)，且即使出現(xiàn)性相關(guān)或精神副作用，也可能因不好意思而隱瞞�！奔竭B梅強(qiáng)調(diào)。

　　為規(guī)范該藥使用，她認(rèn)為社會(huì)應(yīng)加強(qiáng)對(duì)青少年的教育，幫助他們科學(xué)地認(rèn)識(shí)痤瘡，減少因容貌問題產(chǎn)生的焦慮。實(shí)際上，大多數(shù)青少年在青春期都會(huì)出現(xiàn)青春痘、粉刺等輕度痤瘡情況，這些通常無需過度關(guān)注，通過調(diào)整生活方式即可得到改善，無需冒險(xiǎn)使用藥物。

　　“若患者符合臨床適應(yīng)癥，必須保障其充分知情�；颊咝枰私庠撍幍母呔緦傩�，在皮膚科醫(yī)生的指導(dǎo)下權(quán)衡利弊，并在用藥期間密切關(guān)注自身反應(yīng)，定期復(fù)診�！奔竭B梅說。

　　參考文獻(xiàn)：

　　[1]Magin P, Pond D, Smith W. Isotretinoin, depression and suicide: a review of the evidence. Br J Gen Pract. 2005 Feb;55(511):134-8. PMID: 15720936; PMCID: PMC1463189.

　　[2]英國提示異維A酸罕見的勃起功能障礙和性欲減退風(fēng)險(xiǎn)[J].中國醫(yī)藥導(dǎo)刊,2017,19(12):1309.

　　[3]劉龍彬,廖雪明,劉瑩,等.異維A酸軟膠囊致勃起功能障礙和性欲減退1例[J].醫(yī)藥導(dǎo)報(bào),2019,38(12):1604-1605.

　　[4]美國FDA發(fā)布異維A酸膠囊信息.https://www.fda.gov/drugs/postmarket-drug-safety-information-patients-and-providers/isotretinoin-capsule-information#warning

　　[5]澳大利亞發(fā)布異維A酸的新安全警告.https://www.tga.gov.au/news/safety-updates/new-safety-warnings-isotretinoin-roaccutane

　　來源：醫(yī)學(xué)界

　　校對(duì)：蔡 菜

　　運(yùn)營：王奧雅

　　責(zé)編：汪 航

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