近日，恒瑞醫(yī)藥旗下創(chuàng)新藥SHR-1918擬納入優(yōu)先審評，用于治療成人和12歲及以上的未成年人純合子型家族性高膽固醇血癥（HoFH）患者。

該藥是一款A(yù)NGPTL3單抗，通過抑制ANGPTL3的活性來降低血清中的甘油三酯（TG）水平和低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平。此前SHR-1918曾在2024年被CDE納入突破性治療品種名單。

不久前，一項發(fā)表于《美國醫(yī)學(xué)會心臟病學(xué)雜志》的多中心、單臂Ⅱ期臨床評估了SHR-1918在26例接受穩(wěn)定背景降脂治療仍控制不佳的成人HoFH患者中的療效與安全性。

結(jié)果顯示，治療12周后，LDL-C水平較基線降低59.09%（約6.60mmol/L），TG水平較基線降低48.91%。此外，non-HDL-C、ApoB、Lp(a)、TC及HDL-C分別較基線降低57.74%、45.28%、23.53%、55.68%及22.12%（所有p<0.001）。

不同基因型的LDL-C水平均顯著降低，第12周時復(fù)合雜合子、純合子以及雙雜合子的LDL-C水平較基線分別降低56.40%、61.32%及72.21%；此外，使用依洛尤單抗與未使用依洛尤單抗的受試者的LDL-C下降幅度分別為62.81%±9.43%vs.55.89%±12.82%。

15.4%的患者實現(xiàn)了LDL-C達標(biāo)。值得注意的是，84.6%的患者LDL-C降低≥50%。

安全性方面，61.5%的患者治療期間出現(xiàn)不良事件，僅一例發(fā)生中度的不良事件（肝酶升高，3.8%），其余患者均為輕度。無嚴(yán)重不良事件報道。

純合子家族性高膽固醇血癥（HoFH）是一種罕見且危及生命的遺傳性疾病，患者自出生起低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平即極度升高，且其低密度脂蛋白受體（LDLR）功能通常缺失或嚴(yán)重受損。

盡管目前臨床已有一些治療方法，但這些藥物對HoFH患者往往療效不佳。根據(jù)現(xiàn)有基因分型來看，90%的HoFH是由于LDLR功能缺失造成的，這意味著那些依賴LDLR水平和功能來發(fā)揮降脂作用的藥物比如他汀、膽固醇吸收抑制劑和PCSK9抑制劑類對HoFH患者療效非常有限。

近年來，ANGPTL3（血管生成素樣蛋白3）成為調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝相關(guān)藥物研發(fā)的熱門靶點。大量人群遺傳學(xué)、分子機制研究及臨床干預(yù)證據(jù)表明，ANGPTL3通過抑制脂蛋白脂肪酶（LPL）與內(nèi)皮脂肪酶（EL），并與ANGPTL8協(xié)同，調(diào)控甘油三酯（TG）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）和低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）的分布與清除。

針對該靶點，再生元的evinacumab已在2021年獲得美國FDA批準(zhǔn)，成為全球首個針對ANGPTL3功能的治療藥物，用于純合子型家族性高膽固醇血癥（HoFH）的治療。

在研的ANGPTL3靶向藥物覆蓋抗體、小核酸、基因編輯等多種類型，有望引領(lǐng)新一代降脂藥潮流。

已上市和臨床階段的ANGPTL3靶向藥物

圖片來源：藥智數(shù)據(jù)-全球藥物分析系統(tǒng)

參考來源：

1.藥智數(shù)據(jù)

2.https://mp.weixin.qq.com/s/hXaBzEYxHFLJnSkFX9QoIg

3.https://mp.weixin.qq.com/s/O3ujGnT2aID1YepIHq_3sQ

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