撰文丨王聰

編輯丨王多魚(yú)

排版丨水成文

人們?cè)絹?lái)越意識(shí)到，腸神經(jīng)系統(tǒng)（Enteric Nervous System，ENS）可能是帕金森病（PD）中α-突觸核蛋白（α-Synuclein，αS）病理變化的最初發(fā)生部位。便秘是帕金森病患者最早出現(xiàn)且最常見(jiàn)的癥狀之一，這可能反映了腸神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙。

死后解剖和多模態(tài)影像學(xué)研究顯示，帕金森病患者的腸神經(jīng)系統(tǒng)存在早期路易體病理（Lewy Pathology），其從腸道向腦干及其他腦區(qū)呈尾向頭的分布，這一發(fā)現(xiàn)有力地支持了帕金森病的“體優(yōu)先”（body-first）觀(guān)點(diǎn)。此外，在小鼠中進(jìn)行腸道注射α-突觸核蛋白會(huì)導(dǎo)致路易體病理現(xiàn)象按層級(jí)向大腦擴(kuò)散，這有力地表明腸神經(jīng)系統(tǒng)在帕金森病早期階段就已受到牽連。

然而，對(duì)于可能引發(fā)腸神經(jīng)系統(tǒng)中 α-突觸核蛋白病理變化的起始以及其向大腦發(fā)展的細(xì)胞和分子機(jī)制，目前仍知之甚少。

2026 年 1 月 28 日，倫敦大學(xué)學(xué)院的研究人員在國(guó)際頂尖學(xué)術(shù)期刊Nature上發(fā)表了題為：Intestinal macrophages modulate synucleinopathy along the gut–brain axis 的研究論文。

該研究支持了帕金森病起源于腸道（腸神經(jīng)系統(tǒng)）并通過(guò)“腸-腦軸”影響到大腦的觀(guān)點(diǎn)，發(fā)現(xiàn)了位于腸道外肌層的巨噬細(xì)胞（ME-Macs）是這一過(guò)程中的核心調(diào)控者。證實(shí)了靶向清除 ME-Macs 可顯著帕金森病模型中的 αS 病理、免疫反應(yīng)和運(yùn)動(dòng)功能障礙。

這項(xiàng)研究揭示了帕金森病早期發(fā)展的新機(jī)制，為在非常早期（出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)癥狀前數(shù)十年） 進(jìn)行診斷和干預(yù)和診斷提供了潛在新靶點(diǎn)。

新的研究證據(jù)表明，帕金森病（PD）可能起源于腸神經(jīng)系統(tǒng)（ENS），其病理蛋白α-突觸核蛋白（αS）由 ENS 擴(kuò)散至大腦。

對(duì)于帕金森病患者而言，在他們表現(xiàn)出運(yùn)動(dòng)癥狀前數(shù)十年，往往就已經(jīng)出現(xiàn)便秘癥狀，并存在對(duì) α-突觸核蛋白（αS）產(chǎn)生應(yīng)答的循環(huán) T 細(xì)胞，這提示了腸神經(jīng)系統(tǒng)（ENS）啟動(dòng)的外周免疫反應(yīng)可能參與帕金森病的早期發(fā)病機(jī)制。然而，觸發(fā)腸神經(jīng)系統(tǒng) αS 病理及其沿“腸-腦軸”傳播的細(xì)胞機(jī)制，目前尚未明確。

在這項(xiàng)最新研究中，研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)帕金森模型發(fā)現(xiàn)，作為腸神經(jīng)系統(tǒng)（ENS）完整性及腸道穩(wěn)態(tài)維持者的外肌層巨噬細(xì)胞（ME-Macs）能夠調(diào)控 αS 病理與神經(jīng)退行性病變。隨著 αS 病理進(jìn)展，這些巨噬細(xì)胞不僅包含錯(cuò)誤折疊的αS、呈現(xiàn)內(nèi)吞-溶酶體功能障礙特征，還能調(diào)控 T 細(xì)胞增殖——這些 T 細(xì)胞會(huì)經(jīng)由硬腦膜從腸神經(jīng)系統(tǒng)（ENS）遷移至腦部。

研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步證實(shí)，將抗 CSF1R 與抗 CCR2 注射到外肌層中，以靶向清除 ME-Macs，可減少腸神經(jīng)系統(tǒng)（ENS）及中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）的 αS 病理沉積，抑制 T 細(xì)胞擴(kuò)增，阻止 T 細(xì)胞沿“腸-腦軸”遷移，并緩解神經(jīng)退行性病變與運(yùn)動(dòng)功能障礙，這表明了 ME-Macs 是 αS 病理沿“腸-腦軸”傳播的早期細(xì)胞啟動(dòng)因子。

總的來(lái)說(shuō)，該研究揭示了外肌層巨噬細(xì)胞（ME-Macs）在“體優(yōu)先帕金森病”（body-first PD）早期和發(fā)展中沿“腸-腦軸”的 αS 病理及運(yùn)動(dòng)障礙中的作用，為開(kāi)發(fā)帕金森病的早期生物標(biāo)志物及治療方法奠定了理論基礎(chǔ)。

論文鏈接：

https://www.nature.com/articles/s41586-025-09984-y