撰文丨王聰

編輯丨王多魚(yú)

排版丨水成文

2026 年 1 月 27 日，國(guó)際頂尖學(xué)術(shù)期刊 Cell 上線了 7 篇論文，其中 6 篇來(lái)自華人學(xué)者。

AAV 大載荷遞送技術(shù)

2026 年 1 月 27 日，中國(guó)科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院路中華研究員，北京大學(xué)第一醫(yī)院兒童醫(yī)學(xué)中心姜玉武教授，中國(guó)科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院劉太安副研究員作為共同通訊作者（林劍邦、林韻萍、劉娜娜為論文共同第一作者），在國(guó)際頂尖學(xué)術(shù)期刊Cell上發(fā)表了題為：AAVLINK: A Potent DNA-Recombination Method for Large Cargo Delivery in Gene Therapy 的論文。

該研究設(shè)計(jì)了一種名為AAVLINK（AAV with translocation LINKage）的新策略，利用 Cre/lox 介導(dǎo)的分子間 DNA 重組來(lái)克服遞送載荷大小的限制，實(shí)現(xiàn)了卓越的基因分割靈活性、強(qiáng)大的基因重組效率，并顯著減少了截短的蛋白質(zhì)產(chǎn)物。AAVLINK 實(shí)現(xiàn)了孤獨(dú)癥致病基因

Shank3

SCN1A

基于柔性電子的細(xì)胞內(nèi)精準(zhǔn)遞送技術(shù)

2026 年 1 月 27 日，北京航空航天大學(xué)常凌乾團(tuán)隊(duì)、徐曄團(tuán)隊(duì)、樊瑜波團(tuán)隊(duì)，伊利諾伊大學(xué)厄巴納-香檳分校余存江團(tuán)隊(duì)、香港城市大學(xué)于欣格團(tuán)隊(duì)等（王玉瓊、杜臘梅、吳晗、李虎、劉嘉琦、胡永艷為論文共同第一作者），在國(guó)際頂尖學(xué)術(shù)期刊Cell上發(fā)表了題為：An organ-conformal, kirigami-structured bioelectronic patch for precise intracellular delivery 的研究論文。

該研究開(kāi)發(fā)了一種柔性可植入生物電子器件——POCKET（patch for organ-conformal, kirigami-structured electro-transfection），其通過(guò)參數(shù)定制實(shí)現(xiàn)了高貼合度，理論上可實(shí)現(xiàn)對(duì)目標(biāo)器官的最大有效覆蓋面積。四層結(jié)構(gòu)的 POCKET 在組織-設(shè)備界面形成了獨(dú)特的納米孔-細(xì)胞并置配置，可誘導(dǎo)精確、均勻的電穿孔，同時(shí)加快有效載荷的細(xì)胞內(nèi)運(yùn)輸。POCKET 的高遞送效率和精確的空間可控性已在各種器官（例如卵巢、腎臟）中得到系統(tǒng)驗(yàn)證。POCKET 介導(dǎo)的治療遞送實(shí)現(xiàn)了器官對(duì)累積 DNA 損傷或缺血再灌注損傷的保護(hù)，恢復(fù)了器官功能。這項(xiàng)工作提出了一種具有可移植價(jià)值的可定制技術(shù)，適用于對(duì)治療要求極高的目標(biāo)器官進(jìn)行安全、高效、精準(zhǔn)的全器官藥物遞送或基因轉(zhuǎn)染。

蛋白酶體超分子的原位組織

2026 年 1 月 27 日，馬克斯·普朗克生物化學(xué)研究所Tang Xiaomeng、Qu Lu作為共同第一作者，在Cell期刊發(fā)表了題為：Metabolically regulated proteasome supramolecular organization in situ 的研究論文。

該研究通過(guò)原位冷凍電鏡技術(shù)，結(jié)合對(duì)酵母蛋白酶體儲(chǔ)存顆粒（PSG）形成過(guò)程的研究，揭示無(wú)膜細(xì)胞器形成過(guò)程及其對(duì)顆粒組分結(jié)構(gòu)影響。在從增殖狀態(tài)向靜息狀態(tài)轉(zhuǎn)變的過(guò)程中，被捕獲在非活性狀態(tài)的雙帽 26S 蛋白酶體會(huì)排列成約 7.5 MDa 的三聚體單元，這些單元分散在核質(zhì)中，并聚集在核孔附近的核膜周?chē)? 埃分辨率的冷凍電鏡結(jié)構(gòu)顯示，在不同能量限制條件下形成的細(xì)胞質(zhì) PSG 是由蛋白酶體三聚體堆疊形成的束狀纖維準(zhǔn)晶陣列。這種準(zhǔn)晶排列方式維持了一個(gè)完全組裝但處于非活性狀態(tài)的 26S 蛋白酶體儲(chǔ)備庫(kù)，這些蛋白酶體在能量充足條件下會(huì)被釋放。總體而言，該研究揭示了細(xì)胞內(nèi)無(wú)膜細(xì)胞器原位組裝的結(jié)構(gòu)步驟，以及控制主要真核生物調(diào)控機(jī)器的五級(jí)結(jié)構(gòu)形成過(guò)程。

GPCR 活性調(diào)控新模式

2026 年 1 月 27日，清華大學(xué)藥學(xué)院劉翔宇團(tuán)隊(duì)（何國(guó)棟、孫沁心、許心宇為論文共同第一作者，許心宇為論文共同通訊作者）在國(guó)際頂尖學(xué)術(shù)期刊Cell上發(fā)表了題為：A GPCR-G protein-β-arrestin megacomplex enabled by a versatile allosteric modulator 的研究論文。

約有三分之一的臨床藥物通過(guò) G 蛋白偶聯(lián)受體（GPCR）介導(dǎo)其治療作用，這凸顯了其巨大的治療相關(guān)性。調(diào)控 GPCR 活性的新方法有可能產(chǎn)生獨(dú)特的藥理學(xué)特征。傳統(tǒng)上，GPCR 下游的 G 蛋白和 β-arrestin 信號(hào)通路被視為互斥的。研究團(tuán)隊(duì)利用自主研發(fā)的生存壓力選擇（survival pressure selection，SPS）方法（一種用于 GPCR 激動(dòng)劑發(fā)現(xiàn)的高通量平臺(tái)），發(fā)現(xiàn)了一種變構(gòu)配體——阿扎那韋（atazanavir，原用于艾滋病治療），它能穩(wěn)定 GPCR-G 蛋白-β-arrestin 超復(fù)合物，從而在內(nèi)化后介導(dǎo)持續(xù)的受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。值得注意的是，這種化合物阿扎那韋在包括 GPR119、β1AR 和 β2AR 在內(nèi)的多個(gè) Class A GPCR 中表現(xiàn)出泛受體激活作用，證明了這種調(diào)控機(jī)制的廣泛適用性。這一發(fā)現(xiàn)揭示了一種獨(dú)特的 GPCR 調(diào)控機(jī)制，為開(kāi)發(fā)靶向 GPCR 的療法開(kāi)辟了新途徑。

系統(tǒng)性氣孔免疫

2026 年 1 月 27 日，清華大學(xué)齊天從副教授團(tuán)隊(duì)與首都師范大學(xué)宋素勝教授團(tuán)隊(duì)合作 （劉長(zhǎng)振、余強(qiáng)勝、金云帆為論文共同第一作者）， 在Cell期刊發(fā)表題為：An uORF-encoded mobile peptide sparks systemic stomatal immunity 的研究論文。

高等生物將感知組織接收到的外部刺激傳遞至全身，從而實(shí)現(xiàn)全身性反應(yīng)。在植物中，保衛(wèi)細(xì)胞感知病原體并關(guān)閉氣孔以阻止其進(jìn)入。該研究觀察到，本地葉片在感染病原體后會(huì)將危險(xiǎn)狀態(tài)傳遞給未受感染的遠(yuǎn)端系統(tǒng)葉片，并觸發(fā)其氣孔關(guān)閉，這種全局性防御機(jī)制被研究團(tuán)隊(duì)命名為——系統(tǒng)性氣孔免疫（SSIM）。研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步解析了具體機(jī)制——上游開(kāi)放閱讀框（uORF）編碼的系統(tǒng)性氣孔免疫傳導(dǎo)肽（USIC），作為一種長(zhǎng)距離移動(dòng)肽誘導(dǎo) SSIM。在本地葉片中，USIC 在病原體/模式信號(hào)作用下增加，并分泌到質(zhì)外體（apoplast）進(jìn)行長(zhǎng)距離運(yùn)輸。在系統(tǒng)葉片中，USIC 由細(xì)胞表面的 SIRK1-KIN7 受體復(fù)合物感知，并誘導(dǎo)由 MC4 介導(dǎo)的 KIN7 裂解。KIN7 與AHA1 質(zhì)子泵/ PIP2;1 水通道蛋白相互作用，使液泡失水，調(diào)控氣孔關(guān)閉。該研究揭示了一種系統(tǒng)性信號(hào)機(jī)制，即由 uORF 編碼的移動(dòng)信號(hào)及其受體途徑激活系統(tǒng)性氣孔免疫（SSIM）。

膀胱癌尿液液體活檢新技術(shù)

2026 年 1 月 27 日，斯坦福大學(xué)Joseph C.Liao作為共同通訊作者，William Y.Shi、Kevin J.Liu作為共同第一作者，在Cell期刊發(fā)表了題為：Field-effect-informed urine liquid biopsy for bladder cancer 的研究論文。

只有部分非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌（NMIBC）患者受益于膀胱內(nèi)卡介苗（BCG）治療，且預(yù)測(cè)性生物標(biāo)志物仍然缺乏。盡管尿液腫瘤 DNA（utDNA）分析前景廣闊，但腫瘤鄰近正常尿路上皮中的突變，即場(chǎng)效應(yīng)（field effect），限制了其特異性。該研究顯示，尿液中體細(xì)胞突變的流行率隨年齡增長(zhǎng)而增加。研究團(tuán)隊(duì)開(kāi)發(fā)了一種改進(jìn)的 utDNA 微小殘留病變（MRD）方法，通過(guò)去除場(chǎng)效應(yīng)突變來(lái)提高特異性。將這種場(chǎng)效應(yīng)優(yōu)化的 MRD 方法應(yīng)用于 261 例接受手術(shù)和輔助 BCG 治療的 NMIBC 患者樣本，研究團(tuán)隊(duì)識(shí)別出三種分子響應(yīng)類(lèi)別，包括手術(shù)應(yīng)答者、BCG 應(yīng)答者和無(wú)應(yīng)答者。對(duì)這兩種療法（手術(shù)、卡介苗）產(chǎn)生響應(yīng)的分子預(yù)測(cè)指標(biāo)有所不同，術(shù)前已存在的免疫激活和更高的突變負(fù)荷在卡介苗治療的應(yīng)答者中更為常見(jiàn)，而在手術(shù)應(yīng)答者中則不然。這些發(fā)現(xiàn)突顯了場(chǎng)效應(yīng)優(yōu)化的液體活檢方法在指導(dǎo)個(gè)性化治療和揭示多模式治療個(gè)體組分的生物標(biāo)志物方面的潛力。

論文鏈接：

1. https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(25)01488-6

2. https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(25)01434-5

3. https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(25)01485-0

4. https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(25)01436-9

5. https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(25)01437-0

6. https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(25)01503-X