在現(xiàn)代社會(huì)，慢性壓力已成為影響許多人心理健康的普遍問題。壓力不僅可能導(dǎo)致焦慮、抑郁等心理問題，還與多種軀體疾病——尤其是肝臟疾病密切相關(guān)。例如，流行病學(xué)證據(jù)表明壓力是脂肪性肝炎、肝細(xì)胞癌的促發(fā)因素。但壓力是如何與肝臟腫瘤聯(lián)系起來的，其中的分子機(jī)制仍是一個(gè)謎。

最近，《自然-代謝》的一項(xiàng)研究為深入理解這一關(guān)聯(lián)提供了新視角：慢性心理壓力可以通過破壞肝臟關(guān)鍵的代謝途徑，削弱免疫功能，從而促進(jìn)肝癌的發(fā)生與發(fā)展。研究發(fā)現(xiàn)，犬尿氨酸代謝通路中的關(guān)鍵酶或代謝產(chǎn)物有望成為治療靶點(diǎn)，而補(bǔ)充煙酰胺或能幫助改善壓力導(dǎo)致的促肝癌效應(yīng)。

實(shí)驗(yàn)中，研究人員首先模擬人類長期的輕度壓力環(huán)境，構(gòu)建了一批慢性壓力小鼠模型，而生活在健康環(huán)境的小鼠則作為對(duì)照。在肝癌誘導(dǎo)條件下，與對(duì)照組相比，壓力小鼠的腫瘤負(fù)荷顯著增加，其肝臟腫瘤數(shù)量更多、體積更大。同時(shí)，抗擊腫瘤的CD8? T細(xì)胞數(shù)量減少，細(xì)胞凋亡水平增加，表現(xiàn)出細(xì)胞耗竭狀態(tài)。

但壓力信號(hào)是如何最終影響到肝臟的呢？

研究發(fā)現(xiàn)，這與肝臟細(xì)胞內(nèi)部的犬尿氨酸途徑代謝通路有著密切關(guān)系。正常情況下，飲食中的色氨酸主要在肝臟通過這條途徑被代謝，最終產(chǎn)生對(duì)細(xì)胞能量代謝至關(guān)重要的煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD?）以及多種具有免疫調(diào)節(jié)活性的物質(zhì)。

圖片來源：123RF

研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，慢性壓力導(dǎo)致肝臟細(xì)胞中一種名為QPRT的關(guān)鍵酶表達(dá)下降。QPRT的減少使得代謝通路從生成有益的NAD?，轉(zhuǎn)向大量積累對(duì)T細(xì)胞有害的犬尿喹啉酸。

而這一變化又與神經(jīng)系統(tǒng)異常脫不開關(guān)系。壓力狀態(tài)下，小鼠的交感神經(jīng)系統(tǒng)過度激活，其釋放的兒茶酚胺類神經(jīng)遞質(zhì)作用于肝細(xì)胞表面的β2-腎上腺素能受體。長期累積下，ADRB2信號(hào)通路被擾亂，最終導(dǎo)致QPRT表達(dá)基因下調(diào)。

而這種代謝失衡的最終受害者則是肝臟中的CD8? T細(xì)胞。作為抗擊腫瘤的先鋒，它的正?；罨?、增殖和發(fā)揮殺傷功能需要大量能量，而NAD?的缺乏直接影響了細(xì)胞能量代謝。研究者從慢性壓力小鼠的肝臟中分離出了部分CD8? T細(xì)胞，分析顯示它們的線粒體功能嚴(yán)重受損，具體表現(xiàn)為基礎(chǔ)呼吸和最大呼吸能力下降，ATP產(chǎn)量不足。

在確認(rèn)了壓力促癌的機(jī)制后，研究人員也探索了兩類干預(yù)途徑。一種是人為提高肝細(xì)胞中ADRB2或QPRT的表達(dá)，該方式可以有效逆轉(zhuǎn)代謝失衡，恢復(fù)CD8? T細(xì)胞的功能，并抑制腫瘤生長。另一種則是補(bǔ)充NAD?前體——煙酰胺并阻斷犬尿喹啉酸信號(hào)，其能夠挽救T細(xì)胞的線粒體功能，提升抗腫瘤活性。

這些發(fā)現(xiàn)不僅清晰地展示了壓力、肝代謝、肝癌之間的聯(lián)系，還為阻止肝癌進(jìn)展提供了潛在的治療靶點(diǎn)，有望在未來幫助挽救更多肝癌患者生命。

題圖來源：123RF

參考資料：

[1] Sun, R., Jiao, D., Yuan, W. et al. Chronic stress drives liver cancer by impairing the hepatic kynurenine pathway and immune surveillance. Nat Metab (2026).

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