編者按：寡核苷酸療法能精確靶向直接降解HBV mRNA，降低病毒復制及抗原表達，成為乙肝功能性治愈領域的重要突破方向。當前，全球范圍內(nèi)有十多款寡核苷酸療法正在臨床研究階段探索治療乙肝的潛力，有望在不久的將來造?；颊?。作為全球醫(yī)藥創(chuàng)新的賦能者，藥明康德旗下WuXi TIDES平臺圍繞多肽、寡核苷酸及其相關化學偶聯(lián)藥物建立了一體化解決方案，覆蓋定制合成、共價連接、工藝開發(fā)和CMC等關鍵環(huán)節(jié)，加速將合作伙伴的創(chuàng)新構想轉(zhuǎn)化為現(xiàn)實，更好地造福全球病患。

近期，治療乙肝的寡核苷酸療法領域迎來重要進展。今年1月7日，GSK宣布，其與Ionis Pharmaceuticals合作開發(fā)的在研反義寡核苷酸（ASO）療法bepirovirsen，在用于治療慢性乙型肝炎（HBV）的兩項關鍵性3期臨床試驗中取得。兩項試驗均達到主要終點，bepirovirsen顯示出具有統(tǒng)計學與臨床意義的功能性治愈率。GSK計劃于2026年第一季度啟動全球監(jiān)管申報。Bepirovirsen旨在識別并破壞乙肝病毒的遺傳成分（即RNA），降低血液中HBsAg水平，并激活免疫系統(tǒng)，從而可能使患者的免疫系統(tǒng)重新獲得控制病毒感染的能力。

圖片來源：123RF

慢性乙型肝炎是全球范圍內(nèi)的一項重大健康挑戰(zhàn)。根據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）2024年發(fā)布的《全球肝炎報告》，全球約有2.54億人感染乙型肝炎病毒，每年新增感染者達120萬。盡管目前已有多種類型的創(chuàng)新療法獲批上市，但慢性乙肝功能性治愈仍存在巨大未滿足的臨床需求。

以RNAi和ASO藥物為代表的寡核苷酸療法能精確靶向直接降解HBV mRNA，降低病毒復制及抗原表達，且給藥頻率低，有望突破現(xiàn)有治療瓶頸，成為乙肝功能性治愈領域的重要突破方向，因此近年來備受產(chǎn)業(yè)關注。通過公開渠道梳理，除了bepirovirsen，全球范圍內(nèi)還有十多款寡核苷酸療法正在臨床研究階段探索治療乙肝的潛力，主要包括了ASO療法和siRNA療法，多款新藥已經(jīng)進入3期臨床研究階段，有望在不久的將來造?；颊?。

多款新藥獲新進展，寡核苷酸療法治療乙肝迎新突破

除了bepirovirsen，還有其它處于3期臨床階段的治療乙肝的寡核苷酸新藥管線近期迎來新進展。

比如，2025年12月，浩博醫(yī)藥宣布完成新型非偶聯(lián)ASO藥物AHB-137治療慢性乙型肝炎的3期研究患者入組。AHB-137通過與乙肝病毒的RNA精準匹配，招募肝細胞中的酶摧毀來自病毒的RNA，從而中止乙肝病毒的復制和病毒蛋白的產(chǎn)生。同月公布的2a期臨床數(shù)據(jù)顯示，在基線HBsAg為100-1,000 IU/mL的患者中，為期24周的AHB-137單藥治療在第72周隨訪結(jié)束達到30%的臨床治愈率。

再如，2025年11月，騰盛博藥宣布《自然-醫(yī)學》（

Nature Medicine

除了上述處于3期臨床階段的新藥，其他在近一年來取得新進展的寡核苷酸抗乙肝病毒感染新藥還包括：

2026年1月，星曜坤澤宣布其自主開發(fā)的HT-101和HT-102聯(lián)用的新藥臨床試驗2期申請已經(jīng)獲得美國FDA許可，擬用于慢性乙型肝炎治療。HT-101是開發(fā)靶向肝細胞的GalNAc偶聯(lián)siRNA，能沉默HBV轉(zhuǎn)錄本，從源頭阻斷HBsAg產(chǎn)生。HT-102為全人源中和抗體，可快速捕獲并清除血液中的HBsAg，幫助機體重建免疫識別。二者協(xié)同形成 “抑制+清除” 的閉環(huán)治療模式，大幅提升治愈效率。

2025年9月，恒瑞醫(yī)藥研發(fā)的HRS-5635治療慢性乙型肝炎在中國被納入突破性治療品種。這是新一代肝靶向HBV的siRNA藥物，是新型共價偶聯(lián)三觸角型N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）的雙鏈siRNA藥物。在肝細胞內(nèi)，其通過抑制HBV病毒相關蛋白的表達，發(fā)揮抗病毒作用。

2025年9月，舶望制藥宣布BW-20507完成2期臨床試驗首例患者給藥，這項2期臨床試驗將評估BW-20507單藥治療和聯(lián)合使用長效干擾素治療。BW-20507為靶向HBV S區(qū)mRNA的siRNA藥物，可強力抑制病毒基因表達，實現(xiàn)HBsAg快速持續(xù)下降。研究人員還于2025年5月在歐洲肝臟研究學會（EASL）年會最新突破專題公布了1/2a期臨床數(shù)據(jù)。

2025年5月，Arbutus Biopharma公司公布了針對慢性HBV感染患者開展的2a期臨床試驗IM-PROVE 2的數(shù)據(jù)。此次公布的結(jié)果顯示，imdusiran與T細胞刺激免疫治療藥物VTP-300和低劑量抗PD-1單抗納武利尤單抗聯(lián)合使用時，可在慢性HBV感染患者中實現(xiàn)功能性治愈。Imdusiran是一款在研RNAi療法，旨在減少包括HBsAg在內(nèi)的所有HBV病毒蛋白和抗原，這被認為是能夠重新喚醒患者免疫系統(tǒng)對病毒作出反應的關鍵先決條件。該產(chǎn)品使用Arbutus的新型共價偶聯(lián)GalNAc遞送技術靶向肝細胞，可實現(xiàn)皮下遞送。

除了上述新藥，還有其他擬開發(fā)用于功能性治愈乙肝的新藥管線處于臨床研究階段，限于篇幅，此處不再一一列舉。

一體化CRDMO平臺賦能寡核苷酸療法研發(fā)

憑借其高度靶向性、靈活可編程和相對較短的開發(fā)周期等特點，寡核苷酸療法近年來發(fā)展迅速，在包括抗乙肝在內(nèi)的多個疾病領域受到廣泛關注。

在此背景下，作為全球醫(yī)藥創(chuàng)新的賦能者，藥明康德化學業(yè)務旗下專注于寡核苷酸和多肽及相關化學偶聯(lián)藥物的新分子業(yè)務平臺——WuXi TIDES平臺，圍繞siRNA、ASO等寡核苷酸療法，建立了化合物合成、工藝開發(fā)及生產(chǎn)的一站式服務平臺，覆蓋從藥物發(fā)現(xiàn)、CMC開發(fā)，到商業(yè)化生產(chǎn)的全生命周期，加速將合作伙伴的創(chuàng)新構想轉(zhuǎn)化為現(xiàn)實，更好地造福全球病患。

比如，WuXi TIDES的寡核苷酸平臺針對性地提供從藥物發(fā)現(xiàn)到商業(yè)化生產(chǎn)的一體化CRDMO服務。藥物發(fā)現(xiàn)階段的合成服務支持高通量庫合成和定制合成，涵蓋多種類型的寡核苷酸及其單體、連接子、配體和偶聯(lián)物，助力合作伙伴快速推進臨床前研究。同時，可無縫銜接到工藝開發(fā)階段，放大到從mmol到mol的任何規(guī)模，充分滿足從臨床前、臨床到商業(yè)化階段的需求。

近年來寡核苷酸療法的快速發(fā)展，也離不開遞送技術的發(fā)展。GalNAc偶聯(lián)技術因其肝臟靶向性，成為肝臟靶向寡核苷酸藥物的主流遞送策略。藥明康德化學業(yè)務旗下WuXi TIDES團隊在合成GalNAc分子方面擁有豐富經(jīng)驗，已合成100多種GalNAc分子及其衍生物，包括單-GalNAc、三-GalNAc、四-GalNAc、GalNAc酰胺、GalNAc PFP酯、GalNAc N3和GalNAc-PEG偶聯(lián)物等。借助全面的平臺能力，WuXi TIDES能夠提供GalNAc定制合成、工藝開發(fā)和生產(chǎn)一體化服務，支持從藥物發(fā)現(xiàn)到臨床開發(fā)再到商業(yè)化生產(chǎn)。

展望未來，藥明康德將繼續(xù)依托其一體化、端到端CRDMO模式，賦能包含寡核苷酸療法在內(nèi)的新機制藥物的高效開發(fā)，加速將創(chuàng)新成果轉(zhuǎn)化為惠及全球患者的突破性療法。

參考資料：

[1] World health statistics 2025: monitoring health for the SDGs, sustainable development goals. Retrieved May 19, 2025 from https://www.who.int/publications/i/item/9789240110496

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