胺的N-甲基化反應(yīng)是最重要的碳-氮鍵形成反應(yīng)之一，廣泛應(yīng)用于眾多農(nóng)用化學(xué)品、藥物、天然產(chǎn)物及染料的合成。 N-甲基化反應(yīng) 可持續(xù)性與高效性備受關(guān)注。傳統(tǒng)甲基化試劑（如碘甲烷、硫酸二甲酯）有毒有害，而甲醇作為可再生 C1 原料，具有原子經(jīng)濟(jì)性高、僅生成水為副產(chǎn)物的優(yōu)勢(shì)，是理想的替代試劑，但甲醇脫氫焓較高，需高效催化體系推動(dòng)反應(yīng)。【】

2019年， Lei Jiang等人報(bào)道了以 Pd/C（鈀碳）為催化劑、甲醇為甲基化試劑的苯胺衍生物N-單甲基化反應(yīng)。在相對(duì)溫和的反應(yīng)條件下，多種苯胺的N-單甲基化反應(yīng)均實(shí)現(xiàn)了高活性與高選擇性，N-單甲基苯胺的收率超過 90%。商業(yè)可得、易獲取且價(jià)格低廉的非均相催化劑 Pd/C，可輕松回收并重復(fù)使用五次以上，且僅活性略有下降；克級(jí)規(guī)模實(shí)驗(yàn)也已成功開展。【

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以苯胺（1a，1 mmol）與甲醇（3 mL）為模型底物，Pd/C（0.02 mmol Pd，5 wt%）為催化劑，系統(tǒng)優(yōu)化了反應(yīng)條件。

堿的影響：不同堿對(duì)反應(yīng)活性影響顯著。使用 KOH（2 當(dāng)量）時(shí)，150℃反應(yīng) 12 h，N - 單甲基苯胺（2a）收率為 85%；替換為 CH?ONa（2 當(dāng)量）后，相同條件下收率提升至 99%，且化學(xué)選擇性接近 100%；使用 K?CO?（2 當(dāng)量）時(shí)收率僅 26%；弱堿性且低沸點(diǎn)的 Et?N（2 當(dāng)量）無(wú)法推動(dòng)反應(yīng)，轉(zhuǎn)化率與收率均為 0。

堿用量與反應(yīng)時(shí)間：當(dāng) CH?ONa 用量降至 1 當(dāng)量時(shí)，需延長(zhǎng)反應(yīng)時(shí)間至 25 h，才能獲得 98% 的收率。

溫度影響：溫度對(duì)反應(yīng)活性至關(guān)重要。130℃反應(yīng) 12 h 時(shí)，2a 收率僅 45%；升溫至 170℃反應(yīng) 8 h，收率為 93%，但出現(xiàn) 7% 的 N,N - 二甲基苯胺副產(chǎn)物。

最終確定最優(yōu)反應(yīng)條件：CH?ONa 為堿（2 當(dāng)量），150℃反應(yīng) 12 h，Pd/C 用量為 2 mol%。

底物適用性

在最優(yōu)條件下，考察了多種苯胺衍生物的 N - 單甲基化反應(yīng)。

取代基位置影響：苯基環(huán)上間位、對(duì)位甲基取代的苯胺，均能高效生成目標(biāo)產(chǎn)物，收率超過 89%；即使是位阻較大的鄰位取代苯胺，目標(biāo)產(chǎn)物收率仍高于 91%，未因空間位阻降低反應(yīng)活性。

取代基電子效應(yīng)：富電子取代基（如甲氧基、異丙基）與缺電子取代基（如 F、Cl、Br）取代的苯胺均適用于該反應(yīng)，目標(biāo)產(chǎn)物收率在 58%-92% 之間；需注意的是，氯代、溴代苯胺反應(yīng)時(shí)會(huì)發(fā)生脫鹵副反應(yīng)，生成 2a 。

雜環(huán)與多官能團(tuán)胺：萘胺等大位阻雜環(huán)胺反應(yīng)收率為 91%-94%；含雙氨基的胺類化合物，在使用 4 當(dāng)量 CH?ONa 時(shí)，雙氨基均能實(shí)現(xiàn)選擇性單甲基化，分離收率為 88%；脂肪族仲胺可順利生成 N - 單甲基化產(chǎn)物，收率 89%；但脂肪族伯胺難以控制選擇性，更易生成 N,N - 二甲基化產(chǎn)物。

催化劑循環(huán)性能與克級(jí)實(shí)驗(yàn)

循環(huán)性能：在最優(yōu)條件下進(jìn)行苯胺與甲醇的反應(yīng)，首次使用 Pd/C 催化劑時(shí) 2a 收率為 99%，反應(yīng)后通過過濾可定量回收催化劑�；厥盏� Pd/C 重復(fù)使用 5 次，收率雖略有下降（從 99% 逐步降至 79%），但仍保持較好的催化活性，證明其穩(wěn)定性與可重復(fù)使用性。

克級(jí)實(shí)驗(yàn)：以 4 - 氟苯胺（1.0 g，9 mmol）為底物，Pd/C（0.18 mmol Pd）為催化劑，CH?ONa（18 mmol）為堿，150℃反應(yīng) 36 h，經(jīng)后處理（水洗、乙酸乙酯萃取、干燥、濃縮、柱層析純化），得到目標(biāo)產(chǎn)物 0.78 g，證明該催化體系適用于大規(guī)模合成。

實(shí)驗(yàn)操作

實(shí)驗(yàn)流程：開放式氛圍下，將 Pd/C、CH?ONa、胺類底物與甲醇加入帶攪拌子的不銹鋼高壓釜，密封后置于預(yù)熱至 150℃的油浴中攪拌指定時(shí)間；反應(yīng)結(jié)束后冷卻，經(jīng)過濾、萃取、干燥、濃縮及柱層析純化得到目標(biāo)產(chǎn)物（循環(huán)實(shí)驗(yàn)中，催化劑過濾回收后用甲醇洗滌，直接用于下一輪反應(yīng)）。

Pd/C 可作為高效非均相催化劑，通過借氫策略催化多種苯胺與甲醇的選擇性 N-單甲基化反應(yīng)，反應(yīng)唯一副產(chǎn)物為水。多種苯胺衍生物（包括取代基位置不同、電子效應(yīng)各異、位阻大小不一的苯胺，以及雜環(huán)胺、多氨基胺類）均能在該催化體系下高效反應(yīng)，目標(biāo)產(chǎn)物收率最高可達(dá) 99%，多數(shù)超過 89%。此外，該方法已成功應(yīng)用于克級(jí)規(guī)模合成，收率穩(wěn)定，充分證明了其合成實(shí)用性。

參考資料：Selective N-Monomethylation of Anilines with Methanol Catalyzed by Commercial Pd/C as an Efficient and Reusable Catalyst；Lei Jiang,[a] Fang Guo,*[a] Yinran Wang,[a] Jialin Jiang,[a] Yangzhi Duan,[a] and Zhaomin Hou*[a, b]；

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文章中提到的 “通過借氫策略實(shí)現(xiàn)反應(yīng)”，但僅點(diǎn)明了反應(yīng)的整體策略類型， 也未提供相關(guān)機(jī)理驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)（如中間體捕獲、催化劑活性位點(diǎn)分析等）的數(shù)據(jù)支持。小編猜測(cè)大概按照以下機(jī)理進(jìn)行： 1、甲醇鈉強(qiáng)堿條件下，甲醇在Pd/C催化下脫氫生成甲醛; 2、生成的少量甲醛迅速與苯胺生成亞胺中間體；3、 Pd/C對(duì)甲醇脫氫后生成了吸附活性氫的活性催化劑，其對(duì)亞胺中間體進(jìn)行還原生成 N-單甲基苯胺。但是為什么生成的 N-單甲基苯胺不會(huì)進(jìn)一步反應(yīng)生成二甲基產(chǎn)物，小編也無(wú)法解釋。