中國(guó)醫(yī)療保健國(guó)際交流促進(jìn)會(huì)腫瘤內(nèi)科學(xué)分會(huì), 中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)腫瘤醫(yī)師分會(huì). 肺癌腦轉(zhuǎn)移中國(guó)治療指南（2026版）[J]. 中華腫瘤雜志, 2026, 48(1): 44-78. DOI: 10.3760/cma.j.cn112152-20250610-00267 .

摘 要

肺癌是中國(guó)發(fā)病率和死亡率最高的惡性腫瘤。2022年中國(guó)肺癌新發(fā)病例約106.06萬例，死亡約73.33萬例。肺癌患者腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率高、預(yù)后差、自然生存期短。近年來，隨著外科手術(shù)、放射治療和內(nèi)科治療等治療水平的不斷提高，肺癌腦轉(zhuǎn)移患者的治療選擇越來越多，生存時(shí)間得以延長(zhǎng)。為了及時(shí)反映國(guó)內(nèi)外肺癌腦轉(zhuǎn)移治療的新進(jìn)展，進(jìn)一步提高中國(guó)肺癌腦轉(zhuǎn)移患者的規(guī)范化治療水平，在《肺癌腦轉(zhuǎn)移中國(guó)治療指南（2021年版）》基礎(chǔ)上，中國(guó)醫(yī)療保健國(guó)際交流促進(jìn)會(huì)腫瘤內(nèi)科學(xué)分會(huì)和中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)腫瘤醫(yī)師分會(huì)組織專家編寫了《肺癌腦轉(zhuǎn)移中國(guó)治療指南（2026版）》，對(duì)指南方法學(xué)、流行病學(xué)數(shù)據(jù)、臨床表現(xiàn)、輔助檢查、外科手術(shù)治療、放射治療、2025年8月31日之前獲得中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)上市的新藥、新治療方案和新適應(yīng)證等方面進(jìn)行了系統(tǒng)、全面地更新，增加了治療推薦意見和推薦級(jí)別，涵蓋了肺癌腦轉(zhuǎn)移患者診治過程中常見的臨床問題，以便更好地為肺癌腦轉(zhuǎn)移患者的規(guī)范化治療提供幫助。

【關(guān)鍵詞】肺腫瘤； 腦轉(zhuǎn)移； 治療； 指南

原發(fā)性肺癌（以下簡(jiǎn)稱肺癌）是中國(guó)最常見的惡性腫瘤，根據(jù)國(guó)家癌癥中心2024年發(fā)布的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，2022年中國(guó)新發(fā)肺癌病例約為106.06萬例，發(fā)病率為75.13/10萬，位于惡性腫瘤發(fā)病率排名第1位；2022年中國(guó)肺癌死亡人數(shù)約為73.33萬例，死亡率為51.94/10萬，位于惡性腫瘤死亡排名第1位。肺癌常見的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移部位之一是腦部，肺癌腦轉(zhuǎn)移患者預(yù)后差，自然平均生存時(shí)間僅1～3個(gè)月。外科手術(shù)、放射治療技術(shù)和內(nèi)科治療的迅速發(fā)展為肺癌腦轉(zhuǎn)移患者提供了越來越多的治療選擇，特別是靶向治療和免疫治療。中國(guó)Ⅳ期原發(fā)性肺癌的治療水平在不斷提高，改善了肺癌腦轉(zhuǎn)移患者的治療效果，延長(zhǎng)了生存時(shí)間，提高了生活質(zhì)量。為了進(jìn)一步規(guī)范中國(guó)肺癌腦轉(zhuǎn)移患者的治療，在《中國(guó)肺癌腦轉(zhuǎn)移診治專家共識(shí)（2017年版）》《肺癌腦轉(zhuǎn)移中國(guó)治療指南（2021年版）》《Ⅳ期原發(fā)性肺癌中國(guó)治療指南（2024版）》基礎(chǔ)上，中國(guó)醫(yī)療保健國(guó)際交流促進(jìn)會(huì)腫瘤內(nèi)科學(xué)分會(huì)和中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)腫瘤醫(yī)師分會(huì)組織專家編寫了《肺癌腦轉(zhuǎn)移中國(guó)治療指南（2026版）》，以便更好地為臨床應(yīng)用提供參考。

一

方法學(xué)

1.指南專家組構(gòu)成：本指南專家組成員由來自腫瘤科、腫瘤內(nèi)科、呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科、呼吸內(nèi)科、胸外科、放療科、病理科、感染科等科室專家構(gòu)成。

2.文獻(xiàn)檢索、文獻(xiàn)納排標(biāo)準(zhǔn)：本指南以“l(fā)ung cancer”和“brain metastases”為關(guān)鍵詞在中國(guó)知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)知識(shí)服務(wù)平臺(tái)、Pubmed、American Association for Cancer Research Annual Meeting、American Society of Clinical Oncology Annual Meeting、European Society for Medical Oncology Congress和World Conference on Lung Cancer進(jìn)行檢索，納入了截至2025年8月31日關(guān)于肺癌腦轉(zhuǎn)移的Ⅰ～Ⅲ期臨床研究、薈萃分析、病例報(bào)告等文獻(xiàn)。

3.證據(jù)級(jí)別和推薦類別標(biāo)準(zhǔn)：本指南的證據(jù)級(jí)別和推薦類別標(biāo)準(zhǔn)參考美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)指南，詳見表1。

4.指南推薦意見的形成與確定：本指南專家均通過電子郵箱參與共識(shí)意見的投票，若超過2/3的專家同意該條推薦意見，則達(dá)成共識(shí)；對(duì)于未達(dá)成共識(shí)的推薦意見，則根據(jù)專家意見修改后進(jìn)行第2輪專家投票，直到達(dá)成共識(shí)。

5.指南使用者和目標(biāo)人群：本指南供中國(guó)的腫瘤科醫(yī)師和涉及肺癌腦轉(zhuǎn)移患者診療的相關(guān)學(xué)科醫(yī)師參考。

二

流行病學(xué)特點(diǎn)

腦轉(zhuǎn)移瘤包括腦實(shí)質(zhì)轉(zhuǎn)移和腦膜轉(zhuǎn)移。腦實(shí)質(zhì)轉(zhuǎn)移瘤最常見的發(fā)生部位為大腦半球，其次為小腦和腦干。腦膜轉(zhuǎn)移較腦實(shí)質(zhì)轉(zhuǎn)移少見，但預(yù)后更差。近年來，隨著肺癌發(fā)病率的上升，診療技術(shù)不斷發(fā)展，使患者生存時(shí)間延長(zhǎng)。肺癌腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率明顯高于黑色素瘤、乳腺癌、腎癌及結(jié)直腸癌，20%～65%的肺癌患者在病程中會(huì)發(fā)生腦轉(zhuǎn)移，是腦轉(zhuǎn)移性腫瘤中最常見的類型。各組織學(xué)類型肺癌腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生率存在差異，美國(guó)國(guó)立癌癥研究所監(jiān)測(cè)、流行病學(xué)和最終結(jié)果數(shù)據(jù)庫的一項(xiàng)長(zhǎng)期隨訪結(jié)果顯示，在非轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer， NSCLC）中，肺腺癌、鱗癌和大細(xì)胞癌發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)分別為11%、6%和12%。小細(xì)胞肺癌（small cell lung cancer， SCLC）患者首次就診時(shí)腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生率為10%，診療過程中腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生率為40%～60%，是影響SCLC患者生存和生活質(zhì)量的重要因素之一。

三

臨床表現(xiàn)

肺癌腦實(shí)質(zhì)轉(zhuǎn)移和腦膜轉(zhuǎn)移臨床表現(xiàn)有共性，又各有特點(diǎn)。

（一）腦實(shí)質(zhì)轉(zhuǎn)移

腦實(shí)質(zhì)轉(zhuǎn)移瘤的臨床表現(xiàn)主要包括共性的顱內(nèi)壓增高、特異性的局灶性癥狀和體征。

1.顱內(nèi)壓增高：顱內(nèi)壓增高的癥狀和體征主要表現(xiàn)為頭痛、嘔吐和視神經(jīng)乳頭水腫。頭痛多為持續(xù)性鈍痛，晨起加重，咳嗽、彎腰或體位改變時(shí)加劇。嘔吐呈噴射狀，嘔吐后頭痛可暫時(shí)緩解。眼底檢查可見視神經(jīng)乳頭水腫，可伴隨視力模糊、視野缺損等。除這3個(gè)主要癥狀外，還可出現(xiàn)復(fù)視、黑朦、視力減退、頭暈、淡漠、意識(shí)障礙、認(rèn)知障礙、二便失禁、脈搏徐緩和血壓增高等征象。上述癥狀常呈進(jìn)行性加重，當(dāng)轉(zhuǎn)移瘤囊性變或瘤內(nèi)卒中時(shí)可出現(xiàn)急性顱內(nèi)壓增高癥狀。嚴(yán)重時(shí)出現(xiàn)意識(shí)障礙、嗜睡、反應(yīng)遲鈍甚至昏迷。

2.局灶性癥狀和體征：大腦半球功能區(qū)附近的轉(zhuǎn)移瘤早期可出現(xiàn)局部刺激癥狀，晚期則出現(xiàn)神經(jīng)功能破壞性癥狀，且不同部位腫瘤可產(chǎn)生不同的定位癥狀和體征。（1）認(rèn)知與精神癥狀：常見于額葉或顳葉腫瘤，可表現(xiàn)為認(rèn)知功能下降、記憶力減退、注意力不集中、執(zhí)行力差、性情改變、反應(yīng)遲鈍、癡呆等，精神行為異常，如情緒波動(dòng)、抑郁、焦慮、人格改變、幻覺或妄想等；（2）癲癇發(fā)作：額葉腫瘤較多見，其次為顳葉、頂葉腫瘤，可為全身陣攣性大發(fā)作或局限性發(fā)作；（3）感覺障礙：為頂葉轉(zhuǎn)移瘤的常見癥狀，表現(xiàn)為兩點(diǎn)辨別覺、實(shí)體覺及對(duì)側(cè)肢體的位置覺障礙；（4）運(yùn)動(dòng)障礙：表現(xiàn)為腫瘤對(duì)側(cè)肢體肌力減弱或完全性上運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元癱瘓；（5）失語癥：見于優(yōu)勢(shì)大腦半球語言中樞區(qū)轉(zhuǎn)移瘤，可表現(xiàn)為運(yùn)動(dòng)性失語、感覺性失語、混合性失語和命名性失語等；（6）視野損害：枕葉和頂葉、顳葉深部腫瘤因累及視輻射而引起對(duì)側(cè)同象限性視野缺損或?qū)?cè)同向性偏盲；（7）丘腦轉(zhuǎn)移瘤可產(chǎn)生丘腦綜合征，主要表現(xiàn)為對(duì)側(cè)感覺缺失和/或刺激癥狀，對(duì)側(cè)不自主運(yùn)動(dòng)，并可有情感和記憶障礙；（8）垂體或下丘腦轉(zhuǎn)移相關(guān)癥狀，主要表現(xiàn)為內(nèi)分泌紊亂，如尿崩癥、性功能減退、體溫調(diào)節(jié)異常等。

小腦轉(zhuǎn)移瘤的臨床表現(xiàn)：（1）小腦半球腫瘤：可出現(xiàn)爆破性語言、眼球震顫、患側(cè)肢體協(xié)調(diào)動(dòng)作障礙、同側(cè)肌張力減低、腱反射遲鈍、易向患側(cè)傾倒等；（2）小腦蚓部腫瘤：主要表現(xiàn)為步態(tài)不穩(wěn)、行走困難、站立時(shí)向后傾倒；（3）腫瘤阻塞第四腦室的早期即出現(xiàn)腦積水和顱內(nèi)壓增高表現(xiàn)。

腦干轉(zhuǎn)移瘤大都出現(xiàn)交叉性癱瘓，即病灶側(cè)腦神經(jīng)周圍性癱瘓、對(duì)側(cè)肢體中樞性癱瘓和感覺障礙。根據(jù)受損腦神經(jīng)可定位轉(zhuǎn)移瘤的位置，如第Ⅲ對(duì)腦神經(jīng)麻痹則腫瘤位于中腦；第Ⅴ、Ⅵ、Ⅶ、Ⅷ對(duì)腦神經(jīng)麻痹則腫瘤位居腦橋；第Ⅸ、Ⅹ、Ⅺ、Ⅻ對(duì)腦神經(jīng)麻痹則腫瘤侵犯延髓。

（二）腦膜轉(zhuǎn)移

腦膜轉(zhuǎn)移患者的臨床表現(xiàn)常因腫瘤細(xì)胞侵犯部位不同而復(fù)雜多樣，缺乏特異性，有時(shí)很難與腦實(shí)質(zhì)轉(zhuǎn)移引起的癥狀和治療原發(fā)腫瘤出現(xiàn)的不良反應(yīng)相鑒別；部分患者因頸肩部疼痛進(jìn)行性加重而被確診為腦膜轉(zhuǎn)移。

腦膜轉(zhuǎn)移的主要臨床表現(xiàn)有：（1）腦實(shí)質(zhì)受累及腦膜刺激表現(xiàn)：頭痛、嘔吐、頸項(xiàng)強(qiáng)直、腦膜刺激征、精神狀態(tài)改變、意識(shí)朦朧、認(rèn)知障礙、癲癇發(fā)作和肢體活動(dòng)障礙等；（2）顱神經(jīng)受累表現(xiàn)：常見的受累腦神經(jīng)有視神經(jīng)、動(dòng)眼神經(jīng)、滑車神經(jīng)、外展神經(jīng)、面神經(jīng)、聽神經(jīng)等，表現(xiàn)為視力下降、復(fù)視、面部麻木、味覺和聽覺異常、吞咽和發(fā)音困難等；（3）顱內(nèi)壓增高表現(xiàn)（頭痛、嘔吐、視乳頭水腫）和腦積水壓迫腦組織引起的進(jìn)行性腦功能障礙表現(xiàn)（智力障礙、步行障礙、尿失禁）等；（4）若同時(shí)伴有脊膜播散則可出現(xiàn)脊髓和脊神經(jīng)根刺激表現(xiàn)，如神經(jīng)根性疼痛、節(jié)段性感覺缺損、肢體麻木、感覺性共濟(jì)失調(diào)、腱反射減弱或消失、括約肌功能障礙等，這些有助于腦膜轉(zhuǎn)移的診斷。

（三）急性并發(fā)癥

1.腦疝：（1）小腦幕切跡疝：意識(shí)障礙加重、昏迷、瞳孔不等大、對(duì)側(cè)肢體偏癱等。（2）枕骨大孔疝：突發(fā)呼吸驟停、昏迷。

2.腫瘤卒中：腫瘤出血或壞死可導(dǎo)致急性神經(jīng)功能嚴(yán)重?fù)p傷、病情急劇惡化。

四

輔助檢查

（一）頭顱MRI

在無禁忌證的前提下，MRI是診斷肺癌腦轉(zhuǎn)移的首選影像學(xué)檢查方法。常規(guī)掃描序列包括：T1加權(quán)成像（T1-weighted imaging， T1WI）、T2加權(quán)成像（T2-weighted imaging， T2WI）或液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列（fluid attenuated inversion recovery， FLAIR）、擴(kuò)散加權(quán)成像（diffusion weighted imaging， DWI）及T1WI增強(qiáng)序列。對(duì)于臨床懷疑腦膜轉(zhuǎn)移的患者，在常規(guī)FLAIR與增強(qiáng)掃描基礎(chǔ)上增加黑血技術(shù)更利于觀察。

1.腦實(shí)質(zhì)轉(zhuǎn)移瘤MRI表現(xiàn)：約80%的腦實(shí)質(zhì)轉(zhuǎn)移發(fā)生于大腦半球，15%發(fā)生于小腦半球，腦干受累者約5%。瘤細(xì)胞主要經(jīng)血行播散，灰白質(zhì)交界區(qū)因血管管徑變細(xì)造成腫瘤栓子易于滯留，故易形成轉(zhuǎn)移灶，是轉(zhuǎn)移瘤最常發(fā)生的部位，且以多發(fā)轉(zhuǎn)移常見。典型腦實(shí)質(zhì)轉(zhuǎn)移瘤MRI表現(xiàn)為圓形或類圓形、邊界清楚，大小不一，平掃T1WI多為稍低信號(hào)或等信號(hào)，當(dāng)病灶內(nèi)伴出血時(shí)可表現(xiàn)為高信號(hào)，T2WI或FLAIR序列多為稍高信號(hào)，也可為等信號(hào)，DWI序列呈等或稍高信號(hào)，增強(qiáng)掃描呈明顯強(qiáng)化，隨著轉(zhuǎn)移瘤增大，病灶中心常見無強(qiáng)化壞死區(qū)。瘤周伴程度不等的水腫帶，T2WI或FLAIR序列易于觀察水腫情況。轉(zhuǎn)移瘤伴隨的腦水腫常是引起臨床癥狀的主要原因。當(dāng)水腫明顯時(shí)，需注意觀察周圍組織受壓、中線移位，以及有無腦疝等需臨床緊急處理的情況。

較大的單發(fā)腦實(shí)質(zhì)轉(zhuǎn)移需與原發(fā)性腦腫瘤如高級(jí)別膠質(zhì)瘤、腦膜瘤等進(jìn)行鑒別。高級(jí)別膠質(zhì)瘤相較于轉(zhuǎn)移瘤發(fā)病年齡較輕，癥狀出現(xiàn)時(shí)間相對(duì)較長(zhǎng)，因其浸潤(rùn)性生長(zhǎng)的特性，MRI表現(xiàn)為邊界不清，可跨葉或跨裂生長(zhǎng)，呈不均勻明顯強(qiáng)化，可與轉(zhuǎn)移瘤進(jìn)行鑒別；腦膜瘤發(fā)生于顱內(nèi)鄰近腦膜部位，寬基與腦膜貼鄰，邊界清楚。與轉(zhuǎn)移瘤相比，腦膜瘤信號(hào)均勻，少有壞死，T1WI與T2WI以近等信號(hào)多見，呈均勻明顯強(qiáng)化，可伴“腦膜尾征”。

多發(fā)性轉(zhuǎn)移瘤需與淋巴瘤、腦膿腫等進(jìn)行鑒別。腦淋巴瘤以近中線位置多見，常呈均勻明顯強(qiáng)化，形態(tài)不規(guī)則，表現(xiàn)為“梳齒征”、“臍凹征”、“握雪征”等，DWI呈明顯高信號(hào)、對(duì)應(yīng)表觀彌散系數(shù)值減低是其重要特征之一。腦膿腫多表現(xiàn)為環(huán)形強(qiáng)化，且強(qiáng)化的膿腫壁厚度均勻，內(nèi)部壞死在DWI呈明顯高信號(hào)為其特征性表現(xiàn)，同時(shí)結(jié)合臨床有無感染指標(biāo)有利于鑒別診斷。

2.腦膜轉(zhuǎn)移MRI表現(xiàn)：腦膜轉(zhuǎn)移根據(jù)受累部位不同分為硬腦膜轉(zhuǎn)移及柔腦膜轉(zhuǎn)移，以柔腦膜轉(zhuǎn)移最常見，后者包括軟腦膜及蛛網(wǎng)膜轉(zhuǎn)移、蛛網(wǎng)膜下腔轉(zhuǎn)移及腦室轉(zhuǎn)移。硬腦膜轉(zhuǎn)移可因顱骨轉(zhuǎn)移累及硬腦膜或血行轉(zhuǎn)移所致。FLAIR序列表現(xiàn)為顱骨下方、大腦鐮或小腦幕的條帶狀高信號(hào)影，不延伸至腦溝內(nèi)，增強(qiáng)掃描呈明顯強(qiáng)化。以軟腦膜及蛛網(wǎng)膜受累為主的柔腦膜轉(zhuǎn)移，在FLAIR序列表現(xiàn)為沿腦溝走行的多發(fā)條線樣高信號(hào)或類結(jié)節(jié)影，增強(qiáng)掃描呈明顯強(qiáng)化。腦室轉(zhuǎn)移相對(duì)少見，多同時(shí)伴軟腦膜及蛛網(wǎng)膜轉(zhuǎn)移，表現(xiàn)為沿腦室壁的條帶狀、結(jié)節(jié)狀異常信號(hào)及明顯強(qiáng)化，腦室系統(tǒng)可不同程度擴(kuò)張，腦室壓力增高可同時(shí)繼發(fā)腦室旁間質(zhì)性腦水腫。在常規(guī)FLAIR與增強(qiáng)掃描基礎(chǔ)上增加黑血技術(shù)，從而抑制血管與靜脈竇的高信號(hào)，更利于觀察腦膜轉(zhuǎn)移的情況。需要注意的是，MRI表現(xiàn)為腦膜轉(zhuǎn)移時(shí)，腰穿腦脊液檢查可以為陰性；同樣，腦脊液檢查陽性時(shí)，MRI也可受顱內(nèi)高壓的影響表現(xiàn)為假陰性，此時(shí)需結(jié)合臨床綜合考慮。

腦膜轉(zhuǎn)移需與腦梗塞、腦膜炎等疾病進(jìn)行鑒別。腦梗塞多急性起病，沿腦血管供血區(qū)分布，亞急性或慢性腦梗塞由于血管壁損傷或側(cè)支循環(huán)建立，在增強(qiáng)MRI出現(xiàn)沿腦回走行的強(qiáng)化帶，此時(shí)需與腦膜轉(zhuǎn)移進(jìn)行鑒別。腦梗塞導(dǎo)致相應(yīng)腦實(shí)質(zhì)出現(xiàn)異常信號(hào)，DWI呈明顯高信號(hào)是重要的鑒別點(diǎn)。腦膜炎多發(fā)病年齡較輕，因感染微生物的病種不同呈現(xiàn)不同的臨床與影像特征。

（二）頭顱CT

頭顱CT是肺癌腦轉(zhuǎn)移診斷和評(píng)估的基礎(chǔ)且重要的影像學(xué)手段。平掃腦轉(zhuǎn)移瘤多表現(xiàn)為等或低密度灶，少數(shù)可表現(xiàn)為高密度（如出血性或鈣化性轉(zhuǎn)移）；增強(qiáng)掃描病灶多呈環(huán)形或結(jié)節(jié)狀明顯強(qiáng)化，周圍常伴低密度水腫帶，小強(qiáng)化結(jié)節(jié)伴大范圍水腫帶引起的占位效應(yīng)是腦轉(zhuǎn)移瘤的特征性CT影像表現(xiàn)。CT憑借其快速成像能力（擺位+掃描通常＜5 min）、廣泛普及性及對(duì)急性出血、鈣化的高敏感性，成為臨床實(shí)踐中不可替代的輔助評(píng)價(jià)工具，尤其在急診評(píng)價(jià)（如疑似腦疝、急性顱內(nèi)壓增高）或存在MRI禁忌證（如金屬植入物、幽閉恐懼癥）時(shí)具有重要價(jià)值。

在肺癌腦轉(zhuǎn)移全程管理中，CT的應(yīng)用貫穿多個(gè)環(huán)節(jié)：初診篩查可快速識(shí)別顱內(nèi)占位及其并發(fā)癥（如出血、腦積水）；治療過程中可用于監(jiān)測(cè)內(nèi)科治療或放療后病灶體積變化及水腫緩解情況；隨診階段則能動(dòng)態(tài)追蹤術(shù)后或放療后并發(fā)癥（如放射性壞死、出血）。需要注意的是CT評(píng)價(jià)腦轉(zhuǎn)移瘤具有局限性，對(duì)微小轉(zhuǎn)移灶（＜5 mm）或腦膜轉(zhuǎn)移的敏感性低于MRI，特別是CT平掃較難發(fā)現(xiàn)微小轉(zhuǎn)移瘤，因此在條件允許時(shí)仍需結(jié)合MRI進(jìn)一步評(píng)價(jià)，以實(shí)現(xiàn)更精準(zhǔn)的診療決策。

（三）正電子發(fā)射斷層成像-計(jì)算機(jī)斷層掃描（positron emission tomography-computed tomography， PET-CT）

PET-CT最常用的顯像劑為18F-脫氧葡萄糖（18F-fluorodeoxyglucose，18F-FDG），惡性腫瘤細(xì)胞由于大量攝取18F-FDG，表現(xiàn)為對(duì)18F-FDG的高攝取，因此PET-CT能夠區(qū)分腫瘤和正常組織的代謝差異，有助于腫瘤的定性診斷，對(duì)多數(shù)轉(zhuǎn)移灶的檢測(cè)優(yōu)于CT。但是由于正常腦組織對(duì)18F-FDG亦呈高攝取，所以18F-FDG PET-CT對(duì)腦轉(zhuǎn)移瘤、尤其是小的或低代謝的腦轉(zhuǎn)移灶以及腦膜轉(zhuǎn)移不敏感，應(yīng)該結(jié)合頭顱MRI（首選）或增強(qiáng)CT掃描增加檢出率。近年來隨著11C-蛋氨酸、成纖維細(xì)胞活化蛋白抑制劑等新型腫瘤PET-CT顯像劑的出現(xiàn)，提高了PET-CT對(duì)于肺癌腦轉(zhuǎn)移的檢出率。

（四）腰椎穿刺和腦脊液檢查

腰椎穿刺可測(cè)量腦脊液壓力，收集腦脊液并進(jìn)行腦脊液常規(guī)、生化和細(xì)胞病理學(xué)檢查，腦轉(zhuǎn)移尤其是腦膜轉(zhuǎn)移的患者可以出現(xiàn)腦脊液壓力增高、蛋白含量增高。如細(xì)胞學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞可明確診斷。

（五）血清腫瘤標(biāo)志物

肺癌相關(guān)的血清腫瘤標(biāo)志物包括癌胚抗原、細(xì)胞角蛋白片段19、鱗狀上皮細(xì)胞癌抗原等。SCLC具有神經(jīng)內(nèi)分泌特征，可以有促胃泌素釋放肽前體、神經(jīng)元特異性烯醇化酶、肌酸激酶BB以及嗜鉻蛋白A等異常升高。上述肺癌相關(guān)的血清腫瘤標(biāo)志物可以作為監(jiān)測(cè)療效和病情變化的輔助指標(biāo)。

（六）分子病理檢測(cè)

對(duì)于腺癌或含有腺癌成分的其他類型肺癌，應(yīng)該在進(jìn)行病理診斷的同時(shí)常規(guī)進(jìn)行表皮生長(zhǎng)因子受體（epidermal growth factor receptor， EGFR）基因突變、間變性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase， ALK）融合基因、ROS1融合基因、KRAS基因突變、BRAF基因V600E突變、人表皮生長(zhǎng)因子受體2（human epidermal growth factor receptor-2，HER-2）基因突變、MET基因14號(hào)外顯子跳躍缺失突變及MET基因擴(kuò)增、NTRK融合基因、RET融合基因檢測(cè)，進(jìn)行程序性死亡受體配體1 （programmed cell death-ligand 1，PD-L1）蛋白表達(dá)、HER-2蛋白表達(dá)等免疫組織化學(xué)檢測(cè)。腦脊液標(biāo)本經(jīng)細(xì)胞病理學(xué)診斷后，如查見腫瘤細(xì)胞，可以應(yīng)用腦脊液標(biāo)本中腫瘤細(xì)胞和/或無細(xì)胞腦脊液上清作為基因檢測(cè)的標(biāo)本。

五

治療

（一）治療原則

肺癌腦轉(zhuǎn)移患者的治療應(yīng)該在全身治療基礎(chǔ)上進(jìn)行針對(duì)腦轉(zhuǎn)移的治療，包括外科手術(shù)、全腦放療（whole brain radiotherapy， WBRT）、立體定向放療（stereotactic radiotherapy， SRT）和內(nèi)科治療在內(nèi)的多學(xué)科綜合治療，其目的是控制轉(zhuǎn)移病灶、改善患者癥狀和生活質(zhì)量，最大程度地延長(zhǎng)患者生存時(shí)間。

1. NSCLC患者腦轉(zhuǎn)移的治療：對(duì)于無癥狀腦轉(zhuǎn)移患者，可以先行全身治療，需要根據(jù)患者病理類型、驅(qū)動(dòng)基因變異情況、PD-L1表達(dá)水平及全身狀況選擇合適的治療方案。對(duì)于驅(qū)動(dòng)基因陽性患者，選擇對(duì)應(yīng)的靶向藥物。發(fā)生靶向藥物耐藥后需要根據(jù)耐藥機(jī)制選擇后線治療方案，優(yōu)先選擇血腦屏障滲透率高的藥物。對(duì)于驅(qū)動(dòng)基因陰性或變異情況不明的患者，需要根據(jù)PD-L1表達(dá)狀態(tài)分層治療，若無程序性死亡受體1（programmed cell death protein 1，PD-1）/PD-L1單抗治療禁忌，一線推薦PD-1/PD-L1單抗聯(lián)合含鉑雙藥方案治療。對(duì)于無法一線應(yīng)用PD-1/PD-L1單抗的患者，應(yīng)當(dāng)采用含鉑雙藥方案化療；合適的患者還可聯(lián)合貝伐珠單抗或重組人血管內(nèi)皮抑素治療（非鱗狀NSCLC）。對(duì)于不適合鉑類藥物治療的患者，可考慮非鉑方案化療。一線治療結(jié)束時(shí)無進(jìn)展的非鱗狀NSCLC患者可以考慮培美曲塞±貝伐珠單抗維持治療。一線聯(lián)合免疫治療的患者，也可考慮免疫維持治療。一線治療進(jìn)展的患者，后線治療需要根據(jù)一線治療方案和患者全身狀況充分權(quán)衡治療利弊，選擇無交叉耐藥的方案，詳見《Ⅳ期原發(fā)性肺癌中國(guó)治療指南（2026版）》。

對(duì)于有癥狀腦轉(zhuǎn)移而顱外病灶穩(wěn)定的NSCLC患者，應(yīng)該積極行局部治療，詳見“外科手術(shù)治療”和“放射治療”部分。

2. SCLC患者腦轉(zhuǎn)移的治療：對(duì)于初治無癥狀的SCLC腦轉(zhuǎn)移患者，可先行全身化療后再行WBRT；對(duì)于有癥狀的SCLC腦轉(zhuǎn)移患者，應(yīng)該積極行WBRT。對(duì)于腦轉(zhuǎn)移灶較少的患者，應(yīng)該在充分權(quán)衡利弊后決定是否選擇SRT。對(duì)于既往接受過全腦預(yù)防照射后出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移的患者，經(jīng)嚴(yán)格放療劑量評(píng)估后，彌漫性腦轉(zhuǎn)移的患者可考慮再次WBRT，寡進(jìn)展患者優(yōu)先選擇SRT。

（二）外科手術(shù)治療

推薦意見1：肺癌腦轉(zhuǎn)移瘤患者是否適合手術(shù)切除需考慮組織學(xué)類型、腫瘤個(gè)數(shù)、腫瘤大小、腫瘤部位、患者全身狀況等，以上因素要單獨(dú)評(píng)估，但手術(shù)選擇應(yīng)該整合所有因素、綜合權(quán)衡。值得注意的是，肺癌腦轉(zhuǎn)移的患者都是Ⅳ期患者，手術(shù)選擇應(yīng)該謹(jǐn)慎（1級(jí)推薦）。

與內(nèi)科治療和放療相比，外科手術(shù)具有如下優(yōu)點(diǎn)：（1）全部切除轉(zhuǎn)移瘤可以迅速緩解顱內(nèi)高壓癥狀，消除轉(zhuǎn)移灶對(duì)周圍腦組織的刺激；（2）獲得腫瘤組織，從而明確組織病理和分子病理診斷；（3）手術(shù)能通過切除全部腫瘤達(dá)到局部治愈。

1.外科手術(shù)適應(yīng)證

（1）活檢術(shù)：明確組織病理和分子病理診斷，以指導(dǎo)下一步治療。①肺原發(fā)灶隱匿或雖然原發(fā)灶明確但取材困難；②肺原發(fā)灶病理明確，但腦部病變不典型或難于診斷；③明確是腫瘤壞死或復(fù)發(fā)，評(píng)價(jià)前期放療或內(nèi)科治療效果。

（2）手術(shù)切除：①腦內(nèi)單發(fā)、部位適合、易于切除，且腫瘤或其水腫占位效應(yīng)重或?qū)е履X積水的患者適合外科手術(shù)切除。雖然為單發(fā)轉(zhuǎn)移灶但對(duì)放、化療敏感的病理類型，如SCLC等可不首選手術(shù)，但下列情況除外：轉(zhuǎn)移瘤和（或）水腫體積大、顱內(nèi)壓失代償、腫瘤卒中等瀕臨腦疝、危及生命者應(yīng)該急診手術(shù)，為下一步放療或內(nèi)科治療爭(zhēng)取時(shí)間和空間。②多發(fā)腦轉(zhuǎn)移瘤手術(shù)治療目前尚存在爭(zhēng)議，但一般認(rèn)為：如果轉(zhuǎn)移瘤病灶數(shù)目≤3個(gè)，并且手術(shù)能夠完全切除，則與單發(fā)腦轉(zhuǎn)移瘤患者行外科手術(shù)切除一樣也能獲得滿意的治療效果。＞3個(gè)腦轉(zhuǎn)移病灶治療應(yīng)該首選WBRT或SRT，但如果出現(xiàn)腫瘤卒中、梗阻性腦積水等危及生命的情況時(shí)，應(yīng)該進(jìn)行手術(shù)減壓。③腫瘤大小：腫瘤最大徑＞3 cm者，一般不適合放射治療，宜首選手術(shù)；腫瘤最大徑＜5 mm，尤其位于腦深部（丘腦、腦干等）宜首選放療或內(nèi)科治療；如果腫瘤最大徑為1～3 cm，則根據(jù)患者全身狀況、手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)等綜合評(píng)估后，再?zèng)Q定首選手術(shù)還是其他治療手段。④腫瘤部位：盡管目前借助神經(jīng)導(dǎo)航、術(shù)中功能定位等技術(shù)，神經(jīng)外科醫(yī)師的技術(shù)可以到達(dá)顱內(nèi)任何一個(gè)部位，但腦深部或功能區(qū)轉(zhuǎn)移瘤手術(shù)的致殘率總體上較淺表或非功能區(qū)的手術(shù)致殘率高。因此，對(duì)位于腦干、丘腦、基底節(jié)的腦轉(zhuǎn)移瘤，原則上不首選外科手術(shù)治療。

2.外科手術(shù)方法

（1）手術(shù)輔助技術(shù)：目前，多模態(tài)神經(jīng)影像技術(shù)、神經(jīng)導(dǎo)航、術(shù)中超聲以及術(shù)中電生理監(jiān)測(cè)等輔助措施能最大限度地減少手術(shù)副損傷，對(duì)功能區(qū)轉(zhuǎn)移瘤手術(shù)十分重要。

（2）手術(shù)入路：①大腦皮質(zhì)下轉(zhuǎn)移瘤：經(jīng)皮質(zhì)入路，環(huán)形切開腫瘤表面薄層腦組織，全切腫瘤。但是如果腫瘤位居功能區(qū)，則嚴(yán)禁此術(shù)式，應(yīng)該在腫瘤表面皮質(zhì)或腦溝進(jìn)行縱向切口，先瘤內(nèi)分塊切除，再全切腫瘤，盡量減少手術(shù)對(duì)瘤周腦組織的損傷。②位于腦溝兩側(cè)或腦溝深部的轉(zhuǎn)移瘤：經(jīng)腦溝入路，分開腦溝，在其側(cè)面或底部切除腫瘤。③腦白質(zhì)深部轉(zhuǎn)移瘤，可經(jīng)皮質(zhì)或經(jīng)腦溝入路切除。④島葉轉(zhuǎn)移瘤應(yīng)該分開側(cè)裂切除腫瘤。⑤中線部位轉(zhuǎn)移瘤最好經(jīng)縱裂入路切除。⑥腦室腫瘤可以經(jīng)胼胝體或皮層入路切除。⑦小腦轉(zhuǎn)移瘤切除以最短的經(jīng)小腦實(shí)質(zhì)徑路為佳。

（3）對(duì)于腦膜轉(zhuǎn)移的患者：可植入Ommaya儲(chǔ)液囊行腦室內(nèi)化療。對(duì)合并交通性腦積水的患者可行腦室-腹腔分流術(shù)以降低顱內(nèi)壓、緩解癥狀，但腦室-腹腔分流術(shù)可能增加腫瘤腹腔轉(zhuǎn)移的機(jī)會(huì)，宜審慎取舍。

（4）復(fù)發(fā)腦轉(zhuǎn)移瘤的再次手術(shù)：腦轉(zhuǎn)移瘤術(shù)后復(fù)發(fā)有兩種情況：手術(shù)殘留、腫瘤在原位復(fù)發(fā)和原發(fā)部位以外的新發(fā)腦轉(zhuǎn)移瘤，如經(jīng)腫瘤個(gè)數(shù)、全身狀況等因素整體評(píng)估后適合手術(shù)，則再次手術(shù)能夠改善患者的生活質(zhì)量和預(yù)后。

3.手術(shù)治療新進(jìn)展

（1）激光間質(zhì)熱療：MRI引導(dǎo)的激光消融技術(shù)能精準(zhǔn)摧毀病灶，適用于深部或常規(guī)手術(shù)難以到達(dá)的病灶。

（2）術(shù)中導(dǎo)航與影像技術(shù)：術(shù)中實(shí)時(shí)MRI/CT導(dǎo)航確保病灶被精準(zhǔn)、完全切除，消滅殘留。

（3）機(jī)器人輔助手術(shù)：機(jī)器人系統(tǒng)如機(jī)器人無框架立體定向手術(shù)輔助系統(tǒng)可以提高手術(shù)精度，減少并發(fā)癥。

（4）熒光引導(dǎo)手術(shù)：用熒光素鈉或5-氨基乙酰丙酸（5-ALA）標(biāo)記腫瘤邊界，提高完整切除率。

（三）放射治療

肺癌腦轉(zhuǎn)移瘤的放療需要綜合考慮腫瘤的病理類型、數(shù)量、大小、位置以及患者全身狀況等因素來綜合制定最優(yōu)方案?？ㄊ显u(píng)分（Karnofsky performance status， KPS）＜50分或＜70分且無全身治療選擇的腦轉(zhuǎn)移患者，不會(huì)從放療中獲益。隨機(jī)對(duì)照研究結(jié)果顯示，分級(jí)預(yù)后評(píng)估（graded prognostic assessment，GPA）評(píng)分＜2.5分，或預(yù)期生存＜3個(gè)月的患者，腦部放療對(duì)比最佳支持治療未能帶來生存獲益。

1. NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的放療

推薦意見2：對(duì)于腦轉(zhuǎn)移灶數(shù)量≤4個(gè)的NSCLC患者，腦部放療首選SRT（1類推薦）；對(duì)于腦轉(zhuǎn)移灶數(shù)量＞4個(gè)的NSCLC患者，目前最佳放療方案仍有爭(zhēng)議，需結(jié)合患者情況充分權(quán)衡；對(duì)于接受腦轉(zhuǎn)移瘤切除術(shù)后的患者，推薦行SRT（1類推薦）。

（1）腦轉(zhuǎn)移病灶數(shù)量≤4個(gè)的放療：SRT憑借精準(zhǔn)定位、高劑量聚焦以及對(duì)周圍正常組織損傷小的優(yōu)勢(shì)，成為治療≤4個(gè)腦轉(zhuǎn)移瘤的首選手段。SRT包括單次立體定向放射外科治療（stereotactic radiosurgery， SRS）、分次立體定向放射治療（fractionated stereotactic radiotherapy， FSRT）和大分割立體定向放射治療（hypofractionated stereotactic radiotherapy， HSRT）。多項(xiàng)研究結(jié)果顯示，對(duì)≤4個(gè)腦轉(zhuǎn)移瘤進(jìn)行單純SRT，相較于單獨(dú)WBRT具有生存優(yōu)勢(shì)，能夠顯著提高局部控制率，同時(shí)更好地保護(hù)神經(jīng)認(rèn)知功能。多項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究在主要納入了1～4個(gè)腦轉(zhuǎn)移瘤的患者中，對(duì)比了使用WBRT聯(lián)合SRS與單獨(dú)使用SRS在腦轉(zhuǎn)移瘤（包括NSCLC）的療效，結(jié)果顯示，盡管WBRT聯(lián)合SRS可以改善顱內(nèi)疾病控制率（intracranial disease control rate， iDCR），但并未改善生存率。對(duì)于遠(yuǎn)離重要腦組織結(jié)構(gòu)的轉(zhuǎn)移灶，推薦依據(jù)病灶長(zhǎng)徑制定SRS放療劑量。RTOG 90-05研究確立了不同長(zhǎng)徑腫瘤的單次SRS耐受劑量：≤2 cm為24 Gy，2.1～3 cm為18 Gy，3.1～4 cm為15 Gy。對(duì)于接受＞12 Gy單次分割SRS，V12 Gy＞5 cm3、＞10 cm3或＞15 cm3時(shí)引起癥狀性放射性壞死的風(fēng)險(xiǎn)分別約為10%、15%和20%，建議將SRS的V12 Gy限制在10 cm3以內(nèi)。對(duì)于較大體積腦轉(zhuǎn)移病灶（長(zhǎng)徑3.1～4 cm），單次SRS治療不良反應(yīng)明顯增加，容易導(dǎo)致放射性壞死，并且難以獲得良好的局部控制效果，因此也可以采用FSRT，劑量建議27 Gy/3次或30 Gy/5次。對(duì)于難治性腦轉(zhuǎn)移灶，包括長(zhǎng)徑＞4 cm的轉(zhuǎn)移瘤、位于關(guān)鍵結(jié)構(gòu)（如腦干、視神經(jīng)、視交叉和內(nèi)囊）之內(nèi)或附近、WBRT后出現(xiàn)的多個(gè)復(fù)發(fā)或進(jìn)展病灶等，利用HSRT治療不僅可以保證腫瘤局部控制率，還可以減少治療相關(guān)不良反應(yīng)，單次劑量建議3.5～4 Gy，在保證正常組織限制劑量的同時(shí)總劑量達(dá)到52.5～60 Gy；必要時(shí)可以采用分段治療模式，通過HSRT給予40～50 Gy劑量后休息1～2個(gè)月，待腫瘤縮小后再進(jìn)行補(bǔ)量。

（2）腦轉(zhuǎn)移病灶數(shù)量＞4個(gè)的放療：超過4個(gè)腦轉(zhuǎn)移灶患者的最佳放療方案仍有爭(zhēng)議。WBRT作為基礎(chǔ)方案，常用劑量為30 Gy/10次、37.5 Gy/15次或40 Gy/20次。20 Gy/5次短療程方案僅限于預(yù)后較差、老年患者（＞75歲）或體能狀態(tài)不佳的患者（KPS評(píng)分＜70分）。不建議在初診未行全身治療前行腦轉(zhuǎn)移病灶的放療，原因是全身治療可能對(duì)腦轉(zhuǎn)移病灶同樣敏感，放療對(duì)生存期較長(zhǎng)的患者可能帶來較重的遠(yuǎn)期不良反應(yīng)。采用海馬保護(hù)性全腦放療（hippocampal avoidance whole brain radiotherapy，HA-WBRT）聯(lián)合美金剛已經(jīng)成為降低神經(jīng)不良反應(yīng)的重要治療策略。在多項(xiàng)探索HA-WBRT的研究中，當(dāng)轉(zhuǎn)移灶距海馬≥5 mm時(shí)，采用調(diào)強(qiáng)放射治療或者螺旋斷層調(diào)強(qiáng)技術(shù)，將海馬區(qū)最大劑量限制在9～16 Gy，可以降低神經(jīng)認(rèn)知功能下降的發(fā)生率，并且治療后海馬區(qū)出現(xiàn)轉(zhuǎn)移的概率僅為1.4%～4.5%。NRGCC001研究結(jié)果顯示，接受HA-WBRT+美金剛治療組較傳統(tǒng)WBRT+美金剛組認(rèn)知障礙發(fā)生率降低26%（P＜0.01），并且在生存期≥4個(gè)月或基線認(rèn)知功能較好的亞組中獲益更顯著。

近年來的研究結(jié)果顯示，SRT在多發(fā)轉(zhuǎn)移灶中的應(yīng)用獲益顯著。針對(duì)4～10個(gè)腦轉(zhuǎn)移灶的前瞻性研究結(jié)果顯示，SRT組較WBRT組顯著延長(zhǎng)顱內(nèi)無進(jìn)展生存時(shí)間（intracranial progression free survival， iPFS）和總生存時(shí)間（overall survival，OS），并且未觀察到Ⅲ級(jí)不良反應(yīng)；對(duì)于4～10個(gè)腦轉(zhuǎn)移灶以及腫瘤體積＜15 ml的腦轉(zhuǎn)移瘤患者，可考慮優(yōu)先采用SRS治療。長(zhǎng)期隨訪結(jié)果顯示，即使腦轉(zhuǎn)移灶≥10個(gè)，SRT仍然可以達(dá)到與總體積類似的單發(fā)灶的生存獲益（中位OS：15～19.2個(gè)月對(duì)比12個(gè)月，P=0.3），并且不良反應(yīng)無明顯增加，提示腦轉(zhuǎn)移病灶體積參數(shù)可能較數(shù)量更具預(yù)后指導(dǎo)價(jià)值。

WBRT僅能延緩新發(fā)病灶出現(xiàn)0.5～1年，30%～50%患者治療后出現(xiàn)顱內(nèi)進(jìn)展，約半數(shù)多發(fā)腦轉(zhuǎn)移患者最終仍需挽救性治療。即使采用HA-WBRT聯(lián)合治療，仍有患者在6個(gè)月后出現(xiàn)認(rèn)知功能下降，因此對(duì)預(yù)期生存期較長(zhǎng)者應(yīng)該考慮推遲WBRT而將其作為挽救治療手段。對(duì)于隨診方便的患者，推薦優(yōu)先采用SRT，延遲采用WBRT的策略。接受單純SRT的患者顱內(nèi)遠(yuǎn)處失敗率高于WBRT，所以對(duì)多發(fā)性腦轉(zhuǎn)移瘤患者在進(jìn)行初程SRT后需要進(jìn)行密切隨診，一般2～3個(gè)月復(fù)查1次，監(jiān)測(cè)顱內(nèi)新發(fā)病灶。

WBRT同步加量（simultaneous integrated boost，SIB）技術(shù)整合了全腦控制與局部強(qiáng)化的優(yōu)勢(shì)，在給予全腦30～40 Gy常規(guī)劑量的同時(shí)對(duì)轉(zhuǎn)移灶同步加量至50～60 Gy?；仡櫺匝芯拷Y(jié)果顯示，對(duì)于多發(fā)腦轉(zhuǎn)移患者，該方案較單獨(dú)WBRT顯著提升局部控制率，并且患者可以耐受；與SRS相比，WBRT+SIB的中位iPFS延長(zhǎng)8個(gè)月（20和12個(gè)月，P=0.0069），但是OS相近（32和28個(gè)月，P=0.195），適用于無法進(jìn)行SRT而預(yù)期生存期較長(zhǎng)的多發(fā)腦轉(zhuǎn)移患者。HA-WBRT+SIB方案在多項(xiàng)研究中展現(xiàn)出雙重優(yōu)勢(shì)：神經(jīng)認(rèn)知損傷發(fā)生率較傳統(tǒng)WBRT降低，同時(shí)提高iDCR、延長(zhǎng)OS。

（3）術(shù)后放療：對(duì)于接受手術(shù)切除的腦轉(zhuǎn)移瘤患者，術(shù)后輔助放療是降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)鍵措施。基于顱內(nèi)腫瘤難以完整切除的特性，單純手術(shù)切除后局部復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高，1～2年復(fù)發(fā)率可達(dá)50%，因此推薦所有腦轉(zhuǎn)移瘤切除術(shù)后的患者接受放射治療，尤其對(duì)于體能狀態(tài)良好和顱外疾病控制良好的患者。前瞻性研究結(jié)果顯示，針對(duì)孤立性腦轉(zhuǎn)移病灶最大徑＜5 cm的患者，術(shù)后SRT組神經(jīng)認(rèn)知功能惡化速度較WBRT組明顯減緩，6個(gè)月的認(rèn)知功能障礙發(fā)生率降低33.6%（85%對(duì)比52%，P＜0.00031）。因此，SRS已經(jīng)被確立為術(shù)后首選放療模式。對(duì)于瘤腔較大的腦轉(zhuǎn)移瘤，大分割立體定向放療可能更具優(yōu)勢(shì)。根據(jù)瘤腔體積制定SRT放療劑量，常用劑量分割方案為：?jiǎn)未握丈洌?2～20 Gy/1次、24～27 Gy/3次、30 Gy/5次。

2. SCLC腦轉(zhuǎn)移患者的放療

推薦意見3：對(duì)于SCLC伴腦轉(zhuǎn)移患者，推薦進(jìn)行WBRT，并且進(jìn)行海馬區(qū)保護(hù)（1類推薦）。對(duì)于腦轉(zhuǎn)移灶數(shù)量較少的患者，SRT存在爭(zhēng)議，需要結(jié)合患者具體情況充分權(quán)衡后再做決定。

SCLC具有高度侵襲性，早期即可發(fā)生隱匿性腦微轉(zhuǎn)移，因此WBRT是SCLC腦轉(zhuǎn)移的標(biāo)準(zhǔn)治療，即使影像學(xué)顯示腦轉(zhuǎn)移灶數(shù)量較少也傾向于選擇WBRT，旨在覆蓋潛在微轉(zhuǎn)移并預(yù)防新發(fā)病灶。WBRT推薦劑量同NSCLC，建議采用HA-WBRT技術(shù)（海馬區(qū)5 mm范圍內(nèi)有轉(zhuǎn)移灶、有腦膜轉(zhuǎn)移等高風(fēng)險(xiǎn)特征者除外），并且在放療期間及結(jié)束后加用美金剛。SCLC患者的SRT治療，最主要的擔(dān)憂是如果省略WBRT會(huì)增加顱內(nèi)復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)并且降低OS率。但是，近期多項(xiàng)研究結(jié)果顯示，對(duì)于轉(zhuǎn)移灶數(shù)量較少的患者SRT可能是更合適的選擇。正在進(jìn)行的NRG CC009研究比較SRT與HA-WBRT聯(lián)合美金剛在此類患者中的療效。對(duì)于預(yù)防性WBRT后出現(xiàn)彌漫性腦轉(zhuǎn)移的患者，在進(jìn)行嚴(yán)格的劑量評(píng)估后可以考慮再次進(jìn)行WBRT，而對(duì)于出現(xiàn)寡進(jìn)展的患者則優(yōu)先選擇SRT。

（四）內(nèi)科治療

1. NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的化療

推薦意見4：非鱗狀NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的全身化療方案以培美曲塞和鉑類為基礎(chǔ)。替莫唑胺也可以作為NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者全身化療的藥物選擇（3類推薦）。

盡管傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為，化療藥物由于分子量較大、攜帶電荷并且容易與白蛋白結(jié)合，因此很難穿透血腦屏障對(duì)顱內(nèi)轉(zhuǎn)移病灶發(fā)揮抗腫瘤作用，但化療仍然是NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者重要且不可或缺的綜合治療手段。以順鉑、卡鉑為主的鉑類藥物為基礎(chǔ)，聯(lián)合培美曲塞可以給NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者帶來生存獲益。

培美曲塞在非鱗狀NSCLC中有良好的抗腫瘤活性，是非鱗狀NSCLC患者一線治療和維持治療的重要藥物。培美曲塞聯(lián)合鉑類對(duì)NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的顱內(nèi)病灶也有控制作用，化療組患者的OS明顯長(zhǎng)于自然生存時(shí)間。GFPC07-01研究納入初治的NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者，應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)劑量順鉑聯(lián)合培美曲塞方案化療6周期，化療結(jié)束或者腦轉(zhuǎn)移進(jìn)展時(shí)進(jìn)行WBRT治療，顱內(nèi)客觀緩解率（intracranial objective response rate， iORR）為41.9%，顱外病灶的客觀緩解率（objective response rate， ORR）為34.9%，中位OS為7.4個(gè)月。培美曲塞可以成為NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者一個(gè)有效的治療選擇。

替莫唑胺是一種新型咪唑四嗪類烷化劑，可在人體內(nèi)轉(zhuǎn)化成有活性的烷化劑前體，能透過血腦屏障，對(duì)于控制NSCLC腦轉(zhuǎn)移有較好的療效。對(duì)于既往接受過WBRT或全身化療的NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者，可以應(yīng)用替莫唑胺以延長(zhǎng)OS。替莫唑胺單藥或聯(lián)合其他化療藥物與WBRT序貫或同步應(yīng)用，尤其是同步應(yīng)用，可以提高iDCR。目前多為Ⅱ期臨床研究，結(jié)果顯示，替莫唑胺在NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的治療中安全、有效，但由于樣本量較少，尚需大規(guī)模的Ⅲ期研究進(jìn)一步證實(shí)。

2. SCLC腦轉(zhuǎn)移患者的化療

推薦意見5：SCLC腦轉(zhuǎn)移患者的全身化療方案首選以鉑類、依托泊苷、伊立替康和拓?fù)涮婵禐榛A(chǔ)的藥物（3類推薦）。

化療是SCLC腦轉(zhuǎn)移患者綜合治療的一種有效手段。鉑類聯(lián)合依托泊苷或伊立替康雙藥方案是SCLC患者的標(biāo)準(zhǔn)一線全身化療方案，對(duì)顱內(nèi)轉(zhuǎn)移病灶也有一定療效。對(duì)于基線伴腦轉(zhuǎn)移的SCLC患者，伊立替康聯(lián)合卡鉑化療的iORR為65%。依托泊苷聯(lián)合順鉑化療的iORR為30%。因此，對(duì)廣泛期SCLC伴有無癥狀腦轉(zhuǎn)移患者，一線治療可優(yōu)先考慮全身化療，在全身化療結(jié)束后或腦轉(zhuǎn)移進(jìn)展時(shí)再考慮WBRT。Ⅱ期臨床研究結(jié)果顯示，拓?fù)涮婵刀€治療SCLC腦轉(zhuǎn)移患者的iORR為33%。

3.鞘內(nèi)注射

推薦意見6：對(duì)于腦膜轉(zhuǎn)移且經(jīng)全身治療后無法有效控制的患者，培美曲塞鞘內(nèi)注射可以作為一種治療選擇（3類推薦）。

鞘內(nèi)注射化療是將藥物直接注入蛛網(wǎng)膜下腔，提高腦脊液內(nèi)藥物濃度，從而殺傷腫瘤細(xì)胞。給藥途徑包括：經(jīng)腰椎穿刺蛛網(wǎng)膜下腔注射化療藥物和經(jīng)Ommaya儲(chǔ)液囊行腦室內(nèi)化療。與經(jīng)腰椎穿刺鞘注給藥相比，經(jīng)Ommaya儲(chǔ)液囊給藥安全性更好，可以避免鞘注誤將藥物注射到硬膜外間隙的風(fēng)險(xiǎn)；對(duì)于伴有血小板減少癥的患者，可以避免硬膜外和硬膜下血腫的發(fā)生。鞘內(nèi)注射常用的化療藥物包括：培美曲塞、甲氨蝶呤、阿糖胞苷和塞替派。鞘內(nèi)注射化療藥物同時(shí)給予糖皮質(zhì)激素可減輕化療藥物的神經(jīng)不良反應(yīng)、緩解癥狀。腰椎穿刺時(shí)行腦脊液常規(guī)、生化及細(xì)胞學(xué)檢查有助于監(jiān)測(cè)療效并且指導(dǎo)治療。鞘內(nèi)化療是NSCLC腦膜轉(zhuǎn)移的重要治療手段，Ⅱ期臨床研究結(jié)果顯示，鞘內(nèi)注射培美曲塞治療伴有腦膜轉(zhuǎn)移、EGFR-TKI耐藥NSCLC患者的iORR為80.3%和84.6%，中位OS為12和9個(gè)月。回顧性研究結(jié)果顯示，鞘內(nèi)注射培美曲塞治療108例肺癌腦膜轉(zhuǎn)移患者的中位OS為14個(gè)月，56例患者出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀好轉(zhuǎn)。KPS評(píng)分＞60分、接受EGFR-TKI治療是OS的獨(dú)立預(yù)后保護(hù)因素；合并腦實(shí)質(zhì)轉(zhuǎn)移是OS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。對(duì)于腦實(shí)質(zhì)轉(zhuǎn)移，目前尚無明確支持證據(jù)。

4.分子靶向治療

近年來多項(xiàng)臨床研究結(jié)果顯示，分子靶向藥物為驅(qū)動(dòng)基因變異陽性NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者提供了新的有效的治療選擇。

推薦意見7：對(duì)于EGFR-TKI初治NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者，優(yōu)先推薦佐利替尼（1類推薦）、埃克替尼（1類推薦）、奧希替尼（2A類推薦）、阿美替尼（2A類推薦）、伏美替尼（2A類推薦）、貝福替尼（2A類推薦）、瑞齊替尼（2A類推薦）、瑞厄替尼（2A類推薦）、利厄替尼（2A類推薦）、奧希替尼+化療（2A類推薦）、阿美替尼+化療（2A類推薦）、埃萬妥單抗+蘭澤替尼（2A類推薦）；對(duì)于EGFR-TKI經(jīng)治并伴有EGFR T790M突變的NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者，優(yōu)先推薦奧希替尼（2A類推薦）、阿美替尼（3類推薦）、伏美替尼（3類推薦）、貝福替尼（3類推薦）、瑞齊替尼（3類推薦）、瑞厄替尼（3類推薦）、利厄替尼（3類推薦）。

（1）EGFR-TKI：亞洲晚期肺腺癌EGFR基因敏感突變發(fā)生率為46.3%。中國(guó)晚期肺腺癌EGFR基因敏感突變發(fā)生率為46.7%。第一代EGFR-TKI包括吉非替尼、厄洛替尼、?？颂婺岷妥衾婺?。吉非替尼或厄洛替尼用于EGFR基因敏感突變陽性NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的療效數(shù)據(jù)多來源于回顧性研究、Ⅱ期臨床研究或與其他藥物對(duì)比的Ⅲ期臨床研究中腦轉(zhuǎn)移患者的亞組分析結(jié)果，不同研究間的iORR差異較大，吉非替尼的iORR為63%～87.8%；厄洛替尼的iORR為68.2%。BRAIN研究是?？颂婺釋?duì)比WBRT±化療分別用于NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照臨床研究，研究結(jié)果顯示，?？颂婺犸@著提高了EGFR基因敏感突變陽性晚期NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的iORR（分別為65%和37%，P=0.001）和中位iPFS（分別為10和4.8個(gè)月，HR=0.56，P=0.014）。

第二代EGFR-TKI包括阿法替尼和達(dá)可替尼，在EGFR基因敏感突變陽性NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的顱內(nèi)療效數(shù)據(jù)均較少。阿法替尼后線治療EGFR基因敏感突變陽性NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的iORR為35%（11/31）。阿法替尼一線治療EGFR基因敏感突變陽性NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的iORR為72.9%。LUX-Lung7研究的腦轉(zhuǎn)移患者亞組分析結(jié)果顯示，阿法替尼對(duì)比吉非替尼分別治療基線伴腦轉(zhuǎn)移的EGFR基因敏感突變陽性NSCLC患者的OS差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。ARCHER1050研究中未納入腦轉(zhuǎn)移患者，達(dá)可替尼治療NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的研究多為小樣本回顧性研究或Ⅱ期臨床研究，達(dá)可替尼一線治療EGFR敏感突變陽性NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的iORR為85.7%和87.5%。

第三代EGFR-TKI包括奧希替尼、阿美替尼、伏美替尼、貝福替尼、瑞齊替尼、瑞厄替尼和利厄替尼，其在控制NSCLC患者腦轉(zhuǎn)移病灶方面均顯示出較好的療效。FLAURA研究中腦轉(zhuǎn)移亞組患者的事后分析結(jié)果顯示，奧希替尼較吉非替尼或厄洛替尼一線治療EGFR基因敏感突變陽性NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者可顯著延長(zhǎng)中位iPFS（分別為未達(dá)到和13.8個(gè)月，HR=0.48，P=0.014），iORR分別為91%（20/22）和68%（13/19；OR=4.6，P=0.066）。FLAURA2研究中腦轉(zhuǎn)移亞組患者的事后分析結(jié)果顯示，奧希替尼聯(lián)合培美曲塞和鉑類較奧希替尼單藥一線治療EGFR基因敏感突變陽性NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者可顯著延長(zhǎng)中位iPFS（分別為未達(dá)到和17.3個(gè)月，HR=0.40，P=0.0157），iORR分別為88%（35/78）和87%（33/78；OR=1.06，P=0.9308）。AURA3研究中腦轉(zhuǎn)移亞組患者的事后分析結(jié)果顯示，奧希替尼較培美曲塞聯(lián)合鉑類化療二線治療EGFR-TKI耐藥后EGFR T790M突變陽性NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者可顯著延長(zhǎng)中位iPFS（分別為11.7和5.6個(gè)月，HR=0.32，P=0.004）、改善iORR［分別為70%（21/30）和31%（5/16），OR=5.13，P=0.015］。APOLLP研究結(jié)果顯示，奧希替尼二線治療EGFR-TKI耐藥后EGFR T790M突變陽性NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的iORR為68.8%（22/32）。奧希替尼對(duì)腦膜轉(zhuǎn)移的NSCLC患者也顯示出良好療效，BLOOM研究結(jié)果顯示，奧希替尼二線治療既往應(yīng)用第一代或第二代EGFR-TKI治療后進(jìn)展伴或不伴EGFR T790M突變NSCLC腦膜轉(zhuǎn)移患者的iORR為62%（23/37），顱內(nèi)緩解持續(xù)時(shí)間（intracranial duration of response， iDoR）為15.2個(gè)月。AURA系列研究的回顧性匯總結(jié)果顯示，奧希替尼二線治療EGFR-TKI耐藥后伴EGFR T790M突變NSCLC腦膜轉(zhuǎn)移患者的iORR為55%（12/22）。另外一項(xiàng)針對(duì)EGFR基因敏感突變陽性NSCLC腦膜轉(zhuǎn)移患者的研究結(jié)果顯示，奧希替尼治療組較其他治療組（包括其他EGFR-TKI、化療、鞘內(nèi)注射化療、免疫治療、WBRT等）的OS顯著延長(zhǎng)（分別為17.0和5.5個(gè)月，HR=0.36，P＜0.001），并且與EGFR T790M的突變狀態(tài)無關(guān)。阿美替尼、伏美替尼、貝福替尼、瑞齊替尼、瑞厄替尼和利厄替尼均為國(guó)產(chǎn)第三代EGFR-TKI，在EGFR基因敏感突變陽性NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者中顯示出良好療效。AENEAS研究中腦轉(zhuǎn)移亞組事后分析結(jié)果顯示，阿美替尼較吉非替尼一線治療EGFR基因敏感突變陽性NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者可顯著延長(zhǎng)中位iPFS（分別為29.0和8.3個(gè)月，HR=0.26，P＜0.001），iORR分別為85.7%（24/28）和75.0%（24/32，P=0.312）。AENEAS2研究腦轉(zhuǎn)移亞組分析結(jié)果顯示，阿美替尼聯(lián)合培美曲塞和鉑類較阿美替尼單藥一線治療EGFR敏感基因突變陽性NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者可顯著延長(zhǎng)中位PFS（分別為26.3和18.0個(gè)月，HR=0.56，P＜0.001）。阿美替尼二線治療EGFR T790M突變陽性NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的iORR為60.9%（14/23），iDCR為91.3%（21/23），iDoR為12.5個(gè)月。FURLONG研究中腦轉(zhuǎn)移亞組事后分析結(jié)果顯示，伏美替尼一線治療EGFR基因敏感突變陽性NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的中位iPFS獲益顯著優(yōu)于吉非替尼（分別為20.8和9.8個(gè)月，HR=0.40，P=0.0011），iORR也顯著提高［分別為91%（21/23）和65%（24/37），OR=6.82，P=0.028］。伏美替尼160 mg二線治療EGFR-TKI耐藥后伴EGFR T790M突變陽性腦轉(zhuǎn)移患者的iORR為65%（22/34），iDCR為97%（33/34），中位iPFS為19.3個(gè)月。與吉非替尼相比，伏美替尼可以顯著改善患者生活質(zhì)量。貝福替尼較?？颂婺嵋痪€治療EGFR基因敏感突變陽性伴NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的中位iPFS分別為未達(dá)到和15.2個(gè)月（HR=0.69，P=0.26）；iORR分別為70.0%和50.0%（OR=2.33，P=0.37）。貝福替尼二線治療EGFR-TKI耐藥后EGFR T790M突變陽性腦轉(zhuǎn)移患者在75～100 mg劑量組的iORR為57.1%（12/21），iDCR為100%（21/21），中位iPFS未達(dá)到（95% CI：16.5個(gè)月～無法評(píng)估）。REZOR研究中腦轉(zhuǎn)移亞組事后分析結(jié)果顯示，瑞齊替尼較吉非替尼一線治療EGFR基因敏感突變陽性NSCLC患者的中位iPFS分別為22.5和15.2個(gè)月（HR=0.61，P=0.074）。瑞齊替尼治療EGFR T790M突變陽性NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的iORR為68.9%（31/45），iDCR為100%（45/45），中位iPFS為16.5個(gè)月（95% CI：13.7個(gè)月～無法評(píng)估）。利厄替尼一線治療研究中腦轉(zhuǎn)移亞組事后分析結(jié)果顯示，利厄替尼較吉非替尼一線治療EGFR基因敏感突變NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者可顯著改善中位iPFS（分別為20.7和7.1個(gè)月，HR=0.28，P=0.0136），iORR分別為89%（16/18）和73%（16/22；P=0.2579）。利厄替尼治療EGFR T790M突變陽性NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的iORR為56.1%（23/41），iPFS為10.6個(gè)月。瑞厄替尼治療EGFR T790M突變陽性NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的iORR為35.5%（11/31），iDCR為93.5%（29/31），中位iPFS為4.3個(gè)月。埃萬妥單抗聯(lián)合蘭澤替尼一線治療研究中腦轉(zhuǎn)移亞組事后分析結(jié)果顯示，埃萬妥單抗聯(lián)合蘭澤替尼較奧希替尼一線治療EGFR基因敏感突變NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者PFS的HR為0.69（95% CI：0.53～0.92）。

佐利替尼是一款專為NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者研發(fā)的EGFR-TKI，具有完全透過血腦屏障的能力。EVEREST研究結(jié)果顯示，佐利替尼較吉非替尼/厄洛替尼一線治療EGFR基因敏感突變陽性局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC伴有未經(jīng)過放療的有癥狀或無癥狀腦轉(zhuǎn)移患者可顯著提高iORR（分別為74.3%和62.8%；OR=1.710，P=0.0393）、顯著延長(zhǎng)中位iPFS（分別為15.2和8.3個(gè)月，HR=0.395，P＜0.001）。佐利替尼Ⅰ期臨床研究結(jié)果顯示，佐利替尼后線治療NSCLC伴腦轉(zhuǎn)移患者的iORR為52%（11/21）。

EGFR-TKI的顱內(nèi)療效數(shù)據(jù)匯總見表2。

推薦意見8：對(duì)于ALK-TKI初治NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者，優(yōu)先推薦新一代ALK-TKI治療，包括：阿來替尼（2A類推薦）、布格替尼（2A類推薦）、洛拉替尼（2A類推薦）、伊魯阿克（2A類推薦）、依奉阿克（2A類推薦）和地羅阿克（2A類推薦）；對(duì)于ALK-TKI經(jīng)治NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者，優(yōu)先推薦塞瑞替尼（2A類推薦）、阿來替尼（3類推薦）、恩沙替尼（3類推薦）、布格替尼（3類推薦）、洛拉替尼（3類推薦）、伊魯阿克（3類推薦）、依奉阿克（3類推薦）。

（2）ALK-TKI：ALK融合基因是NSCLC另一個(gè)明確的治療靶點(diǎn)。中國(guó)NSCLC患者ALK融合基因的陽性率約為4.9%。獲得中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（National Medical Products Administration， NMPA）批準(zhǔn)上市的ALK-TKI包括克唑替尼、塞瑞替尼、阿來替尼、恩沙替尼、布格替尼、洛拉替尼、伊魯阿克、依奉阿克和地羅阿克。

PROFILE 1014研究腦轉(zhuǎn)移亞組分析結(jié)果顯示，克唑替尼較培美曲塞聯(lián)合鉑類方案一線治療ALK融合基因陽性的NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者可顯著改善iORR［77% （30/39）對(duì)比28%（11/40），P＜0.001］和中位iPFS（分別為9.0和4.0個(gè)月，HR=0.4，P＜0.001）。新一代ALK-TKI對(duì)分子量、疏水性、氫鍵等進(jìn)行了改造，血腦屏障穿透力更強(qiáng)，顱內(nèi)療效更佳。ASCEND-1研究結(jié)果顯示，在ALK-TKI初治、ALK融合基因陽性NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者中，塞瑞替尼的iORR和iDCR分別為62.5%（5/8）和62.5%（5/8）；在ALK-TKI經(jīng)治、ALK融合基因陽性NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者中，塞瑞替尼的iORR和iDCR分別為35.7%（10/28）和60.7%（17/28），但是部分患者既往曾接受過腦部放療。ASCEND-4研究腦轉(zhuǎn)移患者亞組分析結(jié)果顯示，塞瑞替尼對(duì)比培美曲塞聯(lián)合鉑類方案治療ALK融合基因陽性的初治NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的中位PFS分別為10.7和6.7個(gè)月（HR=0.70，95% CI：0.44～1.12），iORR分別為72.7%（16/22）和27.3%（6/22），iDoR分別為16.6個(gè)月和無法評(píng)估。ASCEND-5研究結(jié)果顯示，塞瑞替尼對(duì)比培美曲塞或多西他賽治療含鉑雙藥和克唑替尼耐藥的ALK融合基因陽性NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的中位PFS分別為4.4和1.4個(gè)月（HR=0.50，95% CI： 0.33～0.76）；iORR分別為35%（6/17）和5%（1/20），中位iDoR分別為6.9個(gè)月和無法評(píng)估。ALEX研究結(jié)果顯示，阿來替尼對(duì)比克唑替尼一線治療ALK融合基因陽性NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的中位PFS分別為25.4和7.4個(gè)月（HR=0.37，95% CI：0.23～0.58），iORR分別為81%（17/21）和50%（11/22），中位iDoR分別為17.3和5.5個(gè)月。針對(duì)日本患者的J-ALEX研究結(jié)果顯示，阿來替尼對(duì)比克唑替尼一線治療ALK融合基因陽性NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的中位PFS的HR為0.08（95% CI：0.01～0.61）。針對(duì)亞洲患者的ALESIA研究結(jié)果顯示，阿來替尼對(duì)比克唑替尼一線治療ALK融合基因陽性NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的中位PFS分別為42.3和9.2個(gè)月（HR=0.17，95% CI： 0.09～0.33），iORR分別為94%（16/17）和29%（2/7）。此外，一項(xiàng)研究匯總分析了兩項(xiàng)阿來替尼治療克唑替尼耐藥的ALK融合基因陽性NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的Ⅱ期臨床研究，結(jié)果顯示，iORR為64%（32/50），iDoR為10.8個(gè)月。ALUR研究結(jié)果亦顯示，阿來替尼治療含鉑雙藥耐藥和克唑替尼耐藥/不耐受的ALK融合基因陽性NSCLC患者顱內(nèi)療效優(yōu)于培美曲塞或多西他賽單藥，iORR分別為66.7%（16/24）和0（0/17；P＜0.001）。eXalt3研究結(jié)果顯示，恩沙替尼對(duì)比克唑替尼一線治療ALK融合基因陽性NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的中位PFS分別為11.8和7.5個(gè)月（HR=0.55，95% CI：0.30～1.01，P=0.05）。恩沙替尼Ⅱ期研究結(jié)果顯示，恩沙替尼治療克唑替尼耐藥的ALK融合基因陽性NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的iORR為70%（28/40）。ALTA-1L研究結(jié)果顯示，布格替尼對(duì)比克唑替尼一線治療ALK融合基因陽性NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的iORR分別為78%（14/18）和29%（6/21；OR=11.67，P=0.0014），中位iPFS分別為24和5.5個(gè)月（HR=0.29，P＜0.001）。ALTA研究結(jié)果顯示，布格替尼90 mg劑量組治療克唑替尼耐藥NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的iORR為42%（11/26），180 mg劑量組的iORR為73%（11/15）；CROWN研究結(jié)果顯示，洛拉替尼對(duì)比克唑替尼一線治療ALK融合基因陽性NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的中位iORR分別為92%（11/12）和33%（2/6；OR=15.0）；中位iDoR分別為未達(dá)到和10.2個(gè)月；中位至顱內(nèi)進(jìn)展時(shí)間（central nervous system time to progression，CNS-TTP）分別為未達(dá)到和16.4個(gè)月（HR=0.06，95% CI：0.03～0.12）。洛拉替尼治療克唑替尼耐藥腦轉(zhuǎn)移患者的iORR為80.6%和87.0%。INSPIRE研究結(jié)果顯示，伊魯阿克對(duì)比克唑替尼一線治療ALK融合陽性NSCLC 腦轉(zhuǎn)移患者的iORR分別為90.9%（10/11）和60.0%（9/15；P=0.097）；中位iDoR分別為20.1和9.3個(gè)月，18個(gè)月的累積中樞進(jìn)展率分別為3.2%和12.2%（HR=0.39，P=0.0081）。伊魯阿克治療克唑替尼耐藥腦轉(zhuǎn)移患者的iORR為64%。依奉阿克Ⅲ期臨床研究結(jié)果顯示，依奉阿克對(duì)比克唑替尼一線治療ALK融合基因陽性NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的iORR分別為78.95%（15/19）和23.81%（5/21）（P=0.0012）；中位iDoR分別為25.82和7.39個(gè)月（P=0.0030）；中位CNS-TTP分別為26.68和6.34個(gè)月（P=0.0008）。XZP-3621-3001研究結(jié)果顯示，地羅阿克對(duì)比克唑替尼一線治療初治ALK融合基因陽性NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的中位PFS分別為未達(dá)到和9.23個(gè)月（HR=0.32，95% CI：0.143～0.704），iORR分別為92.3%（12/13）和11.1%（1/9；P=0.0004），中位iDoR 分別為未達(dá)到和3.55 個(gè)月（P=0.0008）（藥品說明書）。ALK-TKI的顱內(nèi)療效數(shù)據(jù)匯總見表3。

推薦意見9：對(duì)于ROS1-TKI初治的NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者，優(yōu)先推薦恩曲替尼（3類推薦）、瑞普替尼（3類推薦）、安奈克替尼（3類推薦）和他雷替尼（3類推薦）；對(duì)于ROS1-TKI經(jīng)治的NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者，優(yōu)先推薦恩曲替尼（3類推薦）、瑞普替尼（3類推薦）和他雷替尼（3類推薦）。

（3）ROS1-TKI：ROS1基因和ALK基因均同屬胰島素樣受體酪氨酸激酶超家族成員，二者的氨基酸序列具有近49%的相似性，在激酶催化區(qū)的ATP結(jié)合位點(diǎn)同源性達(dá)77%。ROS1融合基因在NSCLC中的陽性率大約為1%～3.4%，獲中國(guó)NMPA批準(zhǔn)上市的ROS1-TKI包括克唑替尼、恩曲替尼、瑞普替尼、安奈克替尼和他雷替尼。參考克唑替尼在ALK融合基因陽性NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者中的臨床研究數(shù)據(jù)，盡管顱內(nèi)病灶緩解情況優(yōu)于化療，但由于顱內(nèi)滲透率低，顱內(nèi)療效并不理想。恩曲替尼是廣譜抗腫瘤靶向藥，在ROS1融合基因陽性NSCLC患者的治療中取得了進(jìn)展。BFAST研究結(jié)果顯示，恩曲替尼一線治療ROS1融合基因陽性NSCLC患者的12個(gè)月中樞神經(jīng)系統(tǒng)無事件生存率為86.4%，中位CNS-TTP未達(dá)到。對(duì)ALKA-372-001、STARTRK-1和STARTRK-2三項(xiàng)臨床研究的匯總結(jié)果顯示，恩曲替尼后線治療ROS1融合基因陽性NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的iORR為79.2%（19/24），中位iDoR為12.9個(gè)月，中位iPFS為12個(gè)月。TRIDENT-1研究結(jié)果顯示，瑞普替尼治療ROS1融合基因陽性ROS1-TKI初治NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的iORR是89%（8/9），治療既往接受過1種ROS1-TKI但未接受過化療的iORR是38%（5/13）。安奈克替尼的Ⅰ/Ⅱ期臨床研究結(jié)果顯示，安奈克替尼治療ROS1融合基因陽性ROS1-TKI初治NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的iORR為72.7%（8/11），中位iPFS為10.1個(gè)月。TRUST-I和TRUST-Ⅱ研究的匯總分析結(jié)果顯示，他雷替尼治療ROS1融合基因陽性ROS1-TKI初治NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的iORR為76.5%（13/17），治療既往接受過一種ROS1-TKI患者的iORR為62.5%（20/32）。

推薦意見10：對(duì)于RET融合基因陽性的NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者，推薦普拉替尼（3類推薦）和塞普替尼（3類推薦）。

（4）RET基因：NSCLC中RET融合基因陽性的發(fā)生率約為2.0%。中國(guó)NMPA批準(zhǔn)上市的RET抑制劑有普拉替尼和塞普替尼。ARROW研究結(jié)果顯示，在伴有可測(cè)量腦轉(zhuǎn)移病灶的9例NSCLC患者中（既往均接受過治療），普拉替尼的iORR為56%（5/9）。LIBRETTO-321研究結(jié)果顯示，在伴有可測(cè)量腦轉(zhuǎn)移病灶的5例NSCLC患者中（4例既往接受過治療，1例為初治），塞普替尼的iORR為80%（4/5）。

推薦意見11：對(duì)于MET基因14號(hào)外顯子跳躍突變陽性NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者，推薦賽沃替尼（3類推薦）、谷美替尼（3類推薦）、伯瑞替尼（3類推薦）、特泊替尼（3類推薦）和卡馬替尼（3類推薦）。

（5）MET基因14號(hào)外顯子跳躍突變：NSCLC患者M(jìn)ET基因14號(hào)外顯子跳躍突變的發(fā)生率為3%～4%。中國(guó)NMPA批準(zhǔn)上市的MET抑制劑有賽沃替尼、谷美替尼、伯瑞替尼、特泊替尼和卡馬替尼。賽沃替尼的Ⅱ期臨床研究納入了15例MET基因14號(hào)外顯子跳躍突變伴有基線腦轉(zhuǎn)移的肺肉瘤樣癌和其他NSCLC患者，盡管這15例患者的腦轉(zhuǎn)移病灶未被獨(dú)立評(píng)審委員會(huì)（independent review committee，IRC）選為靶病灶，但事后分析發(fā)現(xiàn)這15例患者的腦轉(zhuǎn)移病灶均能得到控制，這些患者顱外ORR為46.7%，顱外DCR為93.3%，中位PFS為6.9個(gè)月。3例患者的腦轉(zhuǎn)移病灶被研究者選為靶病灶，均達(dá)到部分緩解（partial response， PR）。谷美替尼的Ⅰb/Ⅱ期臨床研究納入了13例MET基因14號(hào)外顯子跳躍突變的NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者，但這13例患者的腦轉(zhuǎn)移病灶未被IRC選為靶病灶，其顱外ORR為85%。5例患者的腦轉(zhuǎn)移病灶被研究者選為靶病灶，均達(dá)到PR。伯瑞替尼Ⅱ期臨床研究納入了5例MET基因14號(hào)外顯子跳躍突變的NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者，全身ORR為100%。特泊替尼Ⅱ期臨床研究納入了11例MET基因14號(hào)外顯子跳躍突變的NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者，但這11例患者的腦轉(zhuǎn)移病灶未滿足靶病灶標(biāo)準(zhǔn)，其全身ORR為55%，中位DoR為9.5個(gè)月，中位PFS為10.9個(gè)月?？R替尼Ⅱ期研究納入了13例MET基因14號(hào)外顯子跳躍突變的NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者（10例既往接受過治療，3例為初治），iORR為53.8%，iDCR為92.3%。

推薦意見12：對(duì)于BRAF V600E突變陽性NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者，推薦達(dá)拉非尼+曲美替尼（3類推薦）。

（6）BRAF V600E基因突變：NSCLC患者BRAF基因突變的發(fā)生率為2%，其中V600E突變約占45%。達(dá)拉非尼聯(lián)合曲美替尼已經(jīng)獲中國(guó)NMPA批準(zhǔn)用于BRAF V600E陽性晚期NSCLC患者的治療。一項(xiàng)Ⅱ期臨床研究納入了1例經(jīng)治BRAF V600E陽性NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者，但這1例患者的腦病灶為非靶病灶，療效評(píng)價(jià)為非CR非疾病進(jìn)展（progressive disease， PD）。另一項(xiàng)Ⅱ期臨床研究納入了2例初治BRAF V600E陽性NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者，但這2例患者的腦病灶均為非靶病灶，療效評(píng)價(jià)均為非CR非PD。達(dá)拉非尼聯(lián)合曲美替尼治療BRAF V600E突變陽性NSCLC患者的中國(guó)注冊(cè)臨床試驗(yàn)納入了5例BRAF V600E陽性NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者，但未公布這5例患者的顱內(nèi)療效數(shù)據(jù)。一項(xiàng)真實(shí)世界研究納入了34例BRAF V600E陽性NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者（27例既往接受過治療，7例為初治），全身ORR為80.6%，中位PFS為7.5個(gè)月，中位OS為24.1個(gè)月。

推薦意見13：對(duì)于EGFR 20ins陽性NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者，一線治療推薦埃萬妥單抗+化療（2A類推薦）、舒沃替尼（不耐受鉑類化療者，3類推薦）；后線治療推薦舒沃替尼（3類推薦）。

（7）EGFR基因20號(hào)外顯子插入突變（20ins）：NSCLC患者EGFR 20ins的發(fā)生率為2.4%。中國(guó)NMPA批準(zhǔn)上市的EGFR 20ins抑制劑有舒沃替尼和埃萬妥單抗。舒沃替尼Ⅱ期臨床研究納入了31例EGFR 20ins陽性NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者，這31例患者的全身ORR為48%。埃萬妥單抗是一個(gè)靶向EGFR和MET受體的雙特異性抗體。PAPILLON研究評(píng)價(jià)了埃萬妥單抗聯(lián)合化療對(duì)比單純化療一線治療EGFR 20ins陽性NSCLC患者的療效，埃萬妥單抗聯(lián)合化療組和單純化療組分別納入了35例和36例伴有腦轉(zhuǎn)移的患者，腦轉(zhuǎn)移患者亞組分析結(jié)果顯示，埃萬妥單抗聯(lián)合化療組較化療組的IRC和研究者評(píng)估PFS的HR分別為0.63（95% CI：0.38～1.06）和0.47（95% CI：0.28～0.80）。

推薦意見14：對(duì)于KRAS G12C突變陽性NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者，二線治療推薦氟澤雷塞（3類推薦）、格索雷塞（3類推薦）和戈來雷塞（3類推薦）。

（8）KRAS G12C突變：亞洲NSCLC患者KRAS G12C突變發(fā)生率為1.4%～4.3%。中國(guó)NMPA批準(zhǔn)上市的KRAS G12C抑制劑有氟澤雷塞、格索雷塞和戈來雷塞。氟澤雷塞Ⅱ期臨床研究納入了35例既往接受過標(biāo)準(zhǔn)方案治療（≤3線）后進(jìn)展的KRAS G12C突變陽性NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者（11例既往接受過放療），這部分患者的全身ORR為48.6%。格索雷塞Ⅱ期臨床研究納入了18例PD-1單抗和含鉑方案治療失敗或不耐受的KRAS G12C突變陽性NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者，但這部分患者的顱內(nèi)療效數(shù)據(jù)未單獨(dú)披露。戈來雷塞Ⅱ期臨床研究納入了20例免疫檢查點(diǎn)抑制劑（immune checkpoint inhibitor，ICI）和含鉑方案治療失敗的KRAS G12C突變陽性NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者，這部分患者的全身ORR為35%。

推薦意見15：對(duì)于HER-2基因突變陽性NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者，二線治療推薦德曲妥珠單抗（3類推薦）、瑞康曲妥珠單抗（3類推薦）和宗艾替尼（3類推薦）。

（9）HER-2基因突變：HER-2基因突變?cè)贜SCLC患者的發(fā)生率為1.7%。中國(guó)NMPA批準(zhǔn)上市的用于HER-2基因突變陽性NSCLC患者的治療藥物有德曲妥珠單抗、瑞康曲妥珠單抗和宗艾替尼。德曲妥珠單抗Ⅱ期臨床研究5.4 mg/kg劑量組納入了32例HER-2突變晚期NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者，這部分患者的全身ORR為60.0%；6.4 mg/kg劑量組納入了19例HER-2突變晚期NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者，這部分患者的全身ORR為45.5%。瑞康曲妥珠單抗Ⅱ期臨床研究納入了24例HER-2突變晚期NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者，這部分患者的全身ORR為87.5%。宗艾替尼Ⅰb期臨床研究納入了28例HER-2酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域突變、既往接受過治療的晚期NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者，這部分患者的全身ORR為64%，其中27例患者伴有可測(cè)量腦轉(zhuǎn)移病灶，這部分患者的iORR為41%。

5.免疫治療

ICI在肺癌治療中具有重要地位。中國(guó)NMPA已經(jīng)批準(zhǔn)用于肺癌治療的PD-1有納武利尤單抗、帕博利珠單抗、卡瑞利珠單抗、替雷利珠單抗、信迪利單抗、特瑞普利單抗、斯魯利單抗和派安普利單抗；PD-L1單抗包括度伐利尤單抗、阿替利珠單抗、舒格利單抗和貝莫蘇拜單抗。雙特異性抗體包括依沃西單抗。

推薦意見16：對(duì)于驅(qū)動(dòng)基因陰性的NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者，一線治療推薦帕博利珠單抗［PD-L1腫瘤細(xì)胞陽性評(píng)分（tumor proportion score， TPS）≥1%患者，2A類推薦］、帕博利珠單抗+培美曲塞+鉑類（非鱗癌，2A類推薦）、帕博利珠單抗+紫杉醇/紫杉醇（白蛋白結(jié)合型）+卡鉑（鱗癌，2A類推薦）、卡瑞利珠單抗+培美曲塞+卡鉑（非鱗癌，2A類推薦）、替雷利珠單抗+培美曲塞+鉑類（非鱗癌，2A類推薦）、替雷利珠單抗+紫杉醇/紫杉醇（白蛋白結(jié)合型）+鉑類（鱗癌，2A類推薦）、信迪利單抗+培美曲塞+鉑類（非鱗癌，2A類推薦）、信迪利單抗+吉西他濱+鉑類（鱗癌，2A類推薦）、特瑞普利單抗+培美曲塞+鉑類（非鱗癌，2A類推薦）、斯魯利單抗+培美曲塞+鉑類（非鱗癌，2A類推薦）、斯魯利單抗+紫杉醇（白蛋白結(jié)合型）+卡鉑（鱗癌，2A類推薦）、派安普利單抗+紫杉醇+卡鉑（鱗癌，2A類推薦）、阿替利珠單抗+培美曲塞+鉑類（非鱗癌，3類推薦）、舒格利單抗+培美曲塞+卡鉑（非鱗癌，2A類推薦）、舒格利單抗+紫杉醇+卡鉑（鱗癌，2A類推薦）、納武利尤單抗+伊匹木單抗（PD-L1 TPS≥1%患者，2A類推薦）；后線治療推薦納武利尤單抗（2A類推薦）、替雷利珠單抗（2A類推薦）、依沃西單抗+培美曲塞+卡鉑（EGFR-TKI耐藥后患者，2A類推薦）、信迪利單抗+貝伐珠單抗生物類似藥+培美曲塞+順鉑（EGFR-TKI耐藥后患者，2A類推薦）、埃萬妥單抗+培美曲塞+卡鉑（EGFR-TKI耐藥后患者，2A類推薦）、埃萬妥單抗+蘭澤替尼+培美曲塞+卡鉑（EGFR-TKI耐藥后患者，2A類推薦）。

（1）NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的免疫治療：CheckMate-017和CheckMate-057研究結(jié)果顯示，無論晚期鱗狀NSCLC還是非鱗狀NSCLC患者，納武利尤單抗二線治療均較多西他賽顯著延長(zhǎng)患者的中位OS。這2項(xiàng)研究均允許腦轉(zhuǎn)移患者入組，CheckMate-017研究納入的腦轉(zhuǎn)移患者中，納武利尤單抗組（n=9）和多西他賽組（n=8）的中位OS分別為4.99和3.86個(gè)月。CheckMate-057研究納入的腦轉(zhuǎn)移患者中，納武利尤單抗組（n=34）和多西他賽組（n=34）的中位OS分別為7.61和7.33個(gè)月（HR=1.04，95% CI：0.62～1.76）。另一項(xiàng)研究結(jié)果顯示，納武利尤單抗后線治療非鱗狀NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者（n=409）的ORR和DCR分別為17%和39%，中位PFS和OS分別為3.0和8.6個(gè)月?；仡櫺匝芯拷Y(jié)果顯示納武利尤單抗后線治療NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者（n=43）的iORR和iDCR分別為9%和51%，中位iPFS為3.9個(gè)月，中位OS為7.5個(gè)月。KEYNOTE-001、KEYNOTE-010、KEYNOTE-024和KEYNOTE-042研究結(jié)果均顯示了帕博利珠單抗單藥在晚期NSCLC患者中的療效，這4項(xiàng)研究均允許腦轉(zhuǎn)移患者入組。KEYNOTE-001研究納入了58例NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者，初治患者的全身ORR為0（0/3），經(jīng)治患者的全身ORR為21.8%（12/55）。KEYNOTE-010研究納入了152例PD-L1 TPS≥1%的NSCLC腦轉(zhuǎn)移經(jīng)治患者，但未進(jìn)行腦轉(zhuǎn)移亞組分析。KEYNOTE-024研究納入了28例PD-L1 TPS≥50%的NSCLC腦轉(zhuǎn)移初治患者，腦轉(zhuǎn)移患者亞組分析結(jié)果顯示，帕博利珠單抗組較化療組患者PFS的HR為0.55（95% CI：0.20～1.56）。KEYNOTE-042研究納入了70例PD-L1 TPS≥1%的NSCLC腦轉(zhuǎn)移初治患者，腦轉(zhuǎn)移患者亞組分析結(jié)果顯示，帕博利珠單抗組患者的OS較化療組的HR為0.64（95% CI：0.38～1.10）。這4項(xiàng)研究中腦轉(zhuǎn)移患者的匯總分析結(jié)果顯示，在PD-L1 TPS≥50%的NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者（n=160）中，帕博利珠單抗和化療組的ORR分別為33.9%和7%；中位PFS分別為4.1和4.6個(gè)月（HR=0.70，95% CI：0.47～1.03）；中位OS分別為19.7和9.7個(gè)月（HR=0.67，95% CI：0.44～1.02）。在 PD-L1 TPS≥1%的NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者（n=293）中，帕博利珠單抗和化療組的ORR分別為26.1%和18.1%；中位PFS分別為2.3和5.2個(gè)月（HR=0.96，95% CI：0.73～1.25）；中位OS分別為13.4和10.3個(gè)月（HR=0.83，95% CI：0.62～1.10）。KEYNOTE-189研究結(jié)果顯示，帕博利珠單抗+培美曲塞+鉑類較安慰劑+培美曲塞+鉑類方案可顯著延長(zhǎng)患者的PFS和OS。該研究納入了108例初治非鱗狀NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者，腦轉(zhuǎn)移患者亞組分析結(jié)果顯示，帕博利珠單抗+培美曲塞+鉑類組較安慰劑+培美曲塞+鉑類組患者PFS的HR為0.42（95% CI：0.26～0.68），OS的HR為0.36（95% CI：0.20～0.62）。KEYNOTE-407研究結(jié)果顯示帕博利珠單抗+紫杉醇/紫杉醇（白蛋白結(jié)合型）+卡鉑方案較安慰劑+紫杉醇/紫杉醇（白蛋白結(jié)合型）+卡鉑方案可顯著延長(zhǎng)患者的PFS和OS。該研究納入了44例初治鱗狀NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者，但未單獨(dú)進(jìn)行腦轉(zhuǎn)移亞組分析。CameL和CameL-Sq研究結(jié)果顯示，無論晚期鱗狀NSCLC還是非鱗狀NSCLC患者，卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療方案較單純化療方案均可顯著延長(zhǎng)患者的中位PFS，這兩項(xiàng)研究均允許腦轉(zhuǎn)移患者入組。CameL研究腦轉(zhuǎn)移患者（n=17）的亞組分析結(jié)果顯示，PFS的HR為0.14（95% CI：0.01%～0.88%）；CameL-Sq研究未單獨(dú)進(jìn)行腦轉(zhuǎn)移患者亞組分析。一項(xiàng)Ⅱ期臨床研究結(jié)果顯示，卡瑞利珠單抗+化療方案一線治療NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者（n=45）的iORR為52.5% （95% CI： 36.1%～68.5%），中位iPFS為7.6個(gè)月（95% CI： 4.6個(gè)月～未達(dá)到）。RATIONALE 304和RATIONALE 307研究結(jié)果顯示，無論晚期鱗狀NSCLC還是非鱗狀NSCLC患者，替雷利珠單抗聯(lián)合化療方案較單純化療方案一線治療均可顯著延長(zhǎng)患者的中位PFS。RATIONALE 304研究入組了18例腦轉(zhuǎn)移患者，RATIONALE 307研究入組了6例腦轉(zhuǎn)移患者，這兩項(xiàng)研究均允許腦轉(zhuǎn)移患者入組，但均未單獨(dú)進(jìn)行腦轉(zhuǎn)移亞組分析。一項(xiàng)Ⅱ期臨床研究結(jié)果顯示，替雷利珠單抗聯(lián)合化療方案一線治療NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者（n=36）的iORR為46.7%。RATIONALE-303 研究結(jié)果顯示，無論是鱗癌還是非鱗癌，替雷利珠單抗較多西他賽二線治療均可顯著延長(zhǎng)患者的OS。該研究納入了57例腦轉(zhuǎn)移患者，但未進(jìn)行腦轉(zhuǎn)移亞組分析。ORIENT-11研究和ORIENT-12研究結(jié)果顯示，無論晚期鱗狀NSCLC還是非鱗狀NSCLC患者，信迪利單抗聯(lián)合化療方案較單純化療方案均可顯著延長(zhǎng)患者的中位PFS，這兩項(xiàng)研究均允許腦轉(zhuǎn)移患者入組。ORIENT-11研究腦轉(zhuǎn)移患者（n=33）的亞組分析結(jié)果顯示，PFS的HR為0.578（95% CI：0.283～1.180，P=0.132）；ORIENT-12研究未單獨(dú)進(jìn)行腦轉(zhuǎn)移患者亞組分析。ORIENT-31研究結(jié)果顯示，信迪利單抗+貝伐珠單抗生物類似藥+培美曲塞+順鉑方案較單純培美曲塞+順鉑方案治療EGFR-TKI耐藥后的非鱗狀NSCLC患者可顯著延長(zhǎng)PFS。該研究入組了160例腦轉(zhuǎn)移患者，腦轉(zhuǎn)移患者亞組分析結(jié)果顯示中位PFS分別為7.2和4.3個(gè)月（HR=0.48，95% CI：0.29～0.79）。CHOICE-01研究結(jié)果顯示，特瑞普利單抗聯(lián)合化療方案較單純化療方案可以顯著延長(zhǎng)NSCLC患者的中位PFS和中位OS。該研究納入了5例NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者，未單獨(dú)進(jìn)行腦轉(zhuǎn)移患者亞組分析。ASTRUM-002和ASTRUM-004研究結(jié)果顯示，無論是鱗癌還是非鱗癌，斯魯利單抗聯(lián)合化療方案較單純化療方案均可顯著延長(zhǎng)患者的中位PFS和中位OS。ASTRUM-002研究將是否具有腦轉(zhuǎn)移作為患者的入組分層因素，全組636例患者中共有119例患者具有基線腦轉(zhuǎn)移（18.7%），斯魯利單抗聯(lián)合化療方案相比單純化療方案可以顯著延長(zhǎng)患者中位PFS（8.1個(gè)月對(duì)比4.1個(gè)月，HR=0.51，P=0.0115）；ASTRUM-004研究允許腦轉(zhuǎn)移患者入組，腦轉(zhuǎn)移患者（n=38）亞組分析結(jié)果顯示，PFS的HR為0.37（95% CI：0.14～0.96）。AK105-302研究結(jié)果顯示，派安普利單抗+紫杉醇+卡鉑方案較安慰劑+紫杉醇+卡鉑方案可以顯著延長(zhǎng)鱗狀NSCLC患者的中位PFS。該研究納入了10例鱗狀NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者，未單獨(dú)進(jìn)行腦轉(zhuǎn)移患者亞組分析。OAK研究腦轉(zhuǎn)移患者事后分析結(jié)果顯示，阿替利珠單抗（n=61）和多西他賽（n=62）治療既往接受過治療的無癥狀NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的中位OS分別為16.0和11.9個(gè)月（HR=0.74，95% CI：0.49～1.13）。IMPOWER 110研究結(jié)果顯示，阿替利珠單抗較化療一線治療可以顯著延長(zhǎng)PD-L1高表達(dá)［腫瘤細(xì)胞≥50%或免疫細(xì)胞≥10%］驅(qū)動(dòng)基因陰性非鱗狀或鱗狀NSCLC患者的PFS和OS。但該研究排除了未經(jīng)治療的和癥狀性NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者。另一項(xiàng)Ⅱ期臨床研究結(jié)果顯示，阿替利珠單抗+培美曲塞+卡鉑方案一線治療非鱗狀NSCLC伴腦轉(zhuǎn)移患者（n=40）的iORR為42.7%，中位iPFS為6.9個(gè)月。IMpower132研究結(jié)果顯示，阿替利珠單抗+培美曲塞+鉑類較培美曲塞+鉑類方案一線治療非鱗狀NSCLC可以顯著延長(zhǎng)PFS，但該研究排除了未經(jīng)治療的腦轉(zhuǎn)移患者。GEMSTONE-302研究結(jié)果顯示，無論是晚期鱗狀NSCLC還是非鱗狀NSCLC患者，舒格利單抗聯(lián)合含鉑方案一線治療較單純化療方案均可以顯著延長(zhǎng)患者的中位PFS和OS。該研究允許腦轉(zhuǎn)移患者入組，腦轉(zhuǎn)移患者亞組事后分析結(jié)果顯示，舒格利單抗聯(lián)合含鉑方案組（n=50）和單純化療方案組（n=17）的中位PFS分別為8.9和4.5個(gè)月（HR=0.29，95% CI：0.15～0.56）；中位OS分別為22.1和9.0個(gè)月（HR=0.45，95% CI：0.23～0.88）。HARMONi-A研究結(jié)果顯示，依沃西單抗+培美曲塞+卡鉑方案治療EGFR-TKI耐藥后NSCLC患者較培美曲塞+卡鉑方案可以顯著延長(zhǎng)患者中位PFS。該研究允許腦轉(zhuǎn)移患者入組，腦轉(zhuǎn)移患者亞組分析結(jié)果顯示，依沃西單抗+培美曲塞+卡鉑方案組（n=35）和培美曲塞+卡鉑方案組（n=37）患者的中位PFS分別為5.75和4.14個(gè)月（HR=0.40，95% CI：0.22～0.73）。MARIPOSA-2研究腦轉(zhuǎn)移患者亞組分析結(jié)果顯示，對(duì)于奧希替尼耐藥后的患者，埃萬妥單抗+培美曲塞+卡鉑方案（n=58）較培美曲塞+卡鉑方案（n=120）可以顯著延長(zhǎng)腦轉(zhuǎn)移患者的中位PFS（HR=0.52，95% CI：0.35～0.78）；埃萬妥單抗+蘭澤替尼+培美曲塞+卡鉑方案（n=120）較培美曲塞+卡鉑方案（n=120）也可以顯著延長(zhǎng)腦轉(zhuǎn)移患者的中位PFS（HR=0.48，95% CI：0.35～0.78）。CheckMate-227研究腦轉(zhuǎn)移患者亞組分析結(jié)果顯示，對(duì)于PD-L1≥1的Ⅳ期NSCLC肺癌患者，納武利尤單抗+伊匹木單抗方案較化療方案一線治療PFS的HR為0.68（95% CI：0.41～1.1）。

推薦意見17：對(duì)于SCLC腦轉(zhuǎn)移患者，一線治療推薦阿替利珠單抗+卡鉑+依托泊苷（2A類推薦）、度伐利尤單抗+依托泊苷+鉑類（2A類推薦）、阿得貝利單抗+卡鉑+依托泊苷（2A類推薦）、斯魯利單抗+依托泊苷+卡鉑（2A類推薦）、特瑞普利單抗+依托泊苷+鉑類（2A類推薦）、替雷利珠單抗+依托泊苷+鉑類（2A類推薦）、貝莫蘇拜單抗+安羅替尼+依托泊苷+卡鉑（2A類推薦）。

（2）SCLC腦轉(zhuǎn)移患者的免疫治療：IMPOWER133研究結(jié)果顯示，阿替利珠單抗+卡鉑+依托泊苷方案一線治療廣泛期SCLC患者較卡鉑+依托泊苷方案可以顯著延長(zhǎng)中位PFS和OS。該研究入組了35例腦轉(zhuǎn)移患者，腦轉(zhuǎn)移患者亞組PFS的HR為0.98（95% CI：0.49～2.00）；腦轉(zhuǎn)移患者亞組OS的HR為1.07（95% CI：0.47～2.43）。CASPIAN研究結(jié)果顯示，度伐利尤單抗+依托泊苷+鉑類方案一線治療廣泛期SCLC較卡鉑+依托泊苷方案可以顯著延長(zhǎng)中位OS。該研究允許腦轉(zhuǎn)移患者入組，腦轉(zhuǎn)移患者亞組OS的HR為0.69（95% CI：0.35～1.31）。CAPSTONE-1研究結(jié)果顯示，阿得貝利單抗+卡鉑+依托泊苷方案一線治療廣泛期SCLC較卡鉑+依托泊苷方案可以顯著延長(zhǎng)患者的中位PFS和OS。該研究允許腦轉(zhuǎn)移患者入組，但未單獨(dú)進(jìn)行腦轉(zhuǎn)移患者亞組分析。ASTRUM-005研究結(jié)果顯示，斯魯利單抗+依托泊苷+卡鉑方案一線治療廣泛期SCLC較依托泊苷+卡鉑方案可以顯著延長(zhǎng)患者中位OS。該研究允許腦轉(zhuǎn)移患者入組。腦轉(zhuǎn)移患者亞組OS的HR為0.61（95% CI：0.33～1.13）。EXTENTORCH研究結(jié)果顯示，特瑞普利單抗+依托泊苷+鉑類方案一線治療廣泛期SCLC較依托泊苷+鉑類方案可以顯著延長(zhǎng)中位PFS和OS。該研究允許腦轉(zhuǎn)移患者入組，但未單獨(dú)進(jìn)行腦轉(zhuǎn)移亞組分析。RATIONALE-312研究結(jié)果顯示，替雷利珠單抗+依托泊苷+鉑類方案一線治療廣泛期SCLC較依托泊苷+鉑類方案可以顯著延長(zhǎng)中位PFS和OS。該研究允許腦轉(zhuǎn)移患者入組，但未單獨(dú)進(jìn)行腦轉(zhuǎn)移亞組分析。ETER701研究結(jié)果顯示，貝莫蘇拜單抗+安羅替尼+依托泊苷+卡鉑方案一線治療廣泛期SCLC患者較依托泊苷+卡鉑方案可以顯著延長(zhǎng)患者的中位PFS 和OS。該研究允許腦轉(zhuǎn)移患者入組，腦轉(zhuǎn)移患者亞組的HR為0.64（95% CI：0.29～1.41）。

6.抗血管生成藥物

推薦意見18：對(duì)于非鱗狀NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者，一線治療推薦含貝伐珠單抗的聯(lián)合化療方案（3類推薦）；后線治療推薦安羅替尼（2A類推薦）。

貝伐珠單抗是抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor， VEGF）的重組人源化單克隆抗體。貝伐珠單抗聯(lián)合化療對(duì)于非鱗狀NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者是安全、有效的。一項(xiàng)貝伐珠單抗治療NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的薈萃分析結(jié)果顯示，與對(duì)照組相比，貝伐珠單抗治療組的療效更好，經(jīng)貝伐珠單抗治療的患者顱內(nèi)病灶的ORR和DCR均優(yōu)于顱外病灶，且不增加腦轉(zhuǎn)移患者的出血風(fēng)險(xiǎn)。貝伐珠單抗對(duì)于放射治療導(dǎo)致的腦壞死及腦水腫也有一定效果，貝伐珠單抗可以在一定程度上減輕腦水腫。BRAIN研究結(jié)果顯示，貝伐珠單抗+紫杉醇+卡鉑方案一線治療伴有腦轉(zhuǎn)移的非鱗狀NSCLC患者的iORR為61.2%，中位iDoR為8.1個(gè)月。安羅替尼是靶向VEGFR2/3、FGFR1-4和PDGFR α/β等靶點(diǎn)的小分子多靶點(diǎn)TKI，ALTER0303研究腦轉(zhuǎn)移患者亞組事后分析結(jié)果顯示，三線及以上治療后進(jìn)展的NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者安羅替尼治療的iORR為14.3%，iDCR為85.7%，安羅替尼較安慰劑可以顯著延長(zhǎng)患者的中位CNS-TTP（HR=0.11，95% CI：0.03～0.41，P=0.001）。

（五）對(duì)癥治療

肺癌腦轉(zhuǎn)移患者常伴有顱內(nèi)壓升高導(dǎo)致的頭痛、惡心、嘔吐等癥狀，顱內(nèi)高壓屬于腫瘤急癥，首先應(yīng)該積極給予脫水和利尿治療以降低顱內(nèi)壓，可選擇的藥物包括甘露醇、甘油果糖和呋塞米。糖皮質(zhì)激素，尤其是地塞米松可減輕腦水腫、改善腦轉(zhuǎn)移患者的生活質(zhì)量，但并不能改善預(yù)后。其次是控制癥狀，包括抗癲癇和鎮(zhèn)痛治療，由于抗癲癇藥物不能減少NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的癲癇發(fā)作次數(shù)，因此一般僅用于有發(fā)作癥狀的患者，不預(yù)防性應(yīng)用。頭痛明顯患者可予止痛對(duì)癥治療。

1.甘露醇：20%甘露醇125～250 ml靜脈滴注，依據(jù)癥狀每6～ 8 h 1次，同時(shí)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)血漿電解質(zhì)和尿量。甘露醇通過提高血漿滲透壓，導(dǎo)致包括腦、腦脊液等組織內(nèi)的水分進(jìn)入血管內(nèi)，從而減輕組織水腫，降低顱內(nèi)壓和腦脊液容量及其壓力，可用于治療腦轉(zhuǎn)移瘤引起的腦水腫和顱高壓，預(yù)防腦疝的發(fā)生。既往國(guó)內(nèi)外動(dòng)物及臨床研究表明，甘露醇具有暫時(shí)性開放血腦屏障，促進(jìn)腫瘤化療藥物向患者顱腦病灶滲透，提高顱內(nèi)血藥濃度及疾病緩解率的作用。

2.糖皮質(zhì)激素：糖皮質(zhì)激素是治療腦轉(zhuǎn)移瘤周圍水腫的重要藥物，具有改善腫瘤顱內(nèi)轉(zhuǎn)移相關(guān)癥狀的作用。其中地塞米松應(yīng)用最為廣泛，常與甘露醇聯(lián)合使用。對(duì)于沒有占位效應(yīng)的無癥狀腦轉(zhuǎn)移患者，目前沒有足夠的證據(jù)支持應(yīng)用激素治療。對(duì)于輕微癥狀性腦轉(zhuǎn)移患者，推薦使用激素以暫時(shí)緩解繼發(fā)性顱內(nèi)壓增高和腦水腫引起的癥狀，建議地塞米松起始劑量為4～8 mg/d。有中度至重度占位效應(yīng)相關(guān)癥狀的腦轉(zhuǎn)移患者，建議提高地塞米松劑量，如16 mg/d及以上。手術(shù)切除腦轉(zhuǎn)移瘤前應(yīng)用糖皮質(zhì)激素可減輕術(shù)前及術(shù)后腦水腫，放療時(shí)應(yīng)用糖皮質(zhì)激素可減輕早期放療反應(yīng)。需警惕糖皮質(zhì)激素的不良反應(yīng)，防止消化性潰瘍、血糖升高等。糖尿病患者必須慎用糖皮質(zhì)激素。

3.利尿劑：呋塞米20～40 mg靜脈推注，依據(jù)顱內(nèi)壓增高程度、臨床癥狀和24 h尿量調(diào)整劑量和頻次，但須嚴(yán)密監(jiān)測(cè)血漿電解質(zhì)變化，尤其是低鈉和低鉀血癥。

4.抗癲癇治療：部分肺癌腦轉(zhuǎn)移患者在確診前出現(xiàn)癲癇，亦有部分患者在病情發(fā)展過程中出現(xiàn)癲癇發(fā)作。應(yīng)該根據(jù)患者病情適時(shí)應(yīng)用抗癲癇藥物，并警惕抗癲癇治療潛在的不良反應(yīng)，如肝功能異常、認(rèn)知障礙和共濟(jì)失調(diào)等。

六

預(yù)后

在GPA基礎(chǔ)上，根據(jù)不同原發(fā)腫瘤腦轉(zhuǎn)移的差異進(jìn)一步提出了診斷特異性分級(jí)預(yù)后系統(tǒng)（diagnosis-specific graded prognostic assessment， DS-GPA）。在DS-GPA中，肺癌腦轉(zhuǎn)移的預(yù)后因素包括年齡、KPS評(píng)分、顱外轉(zhuǎn)移和腦轉(zhuǎn)移數(shù)目，具體評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)如表4。0～1分、1.5～2分、2.5～3分和3.5～4分NSCLC患者的中位OS分別為3.02、5.49、9.43和14.78個(gè)月；而0～1分、1.5～2分、2.5～3分和3.5～4分SCLC患者的中位OS分別為2.79、4.90、7.67和17.05個(gè)月。NSCLC和SCLC腦轉(zhuǎn)移患者的中位OS分別為7.0和4.9個(gè)月。肺癌腦轉(zhuǎn)移分級(jí)預(yù)后系統(tǒng)預(yù)后評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)見表4。

七

隨診

肺癌腦轉(zhuǎn)移患者診治后應(yīng)該定期隨診并進(jìn)行相應(yīng)檢查。檢查方法包括病史、體格檢查、血清腫瘤標(biāo)志物檢查、影像學(xué)檢查等，頻率一般為治療后每2～3個(gè)月隨診1次，病情變化時(shí)隨時(shí)就診，以便根據(jù)病情變化及時(shí)采取相應(yīng)的診療措施。

本指南參考了國(guó)際權(quán)威肺癌診療指南和最新研究進(jìn)展，并結(jié)合中國(guó)國(guó)情制定。由于臨床實(shí)踐中肺癌腦轉(zhuǎn)移患者存在較大的個(gè)體差異，需要根據(jù)具體情況決定每位患者的治療策略，本指南僅供參考，不具有法律效力。

參考文獻(xiàn)略。

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責(zé)任編輯 | 殷寶俠

審核發(fā)布 | 蘇在明

終審 | 代小秋

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組長(zhǎng)

石遠(yuǎn)凱（國(guó)家癌癥中心 國(guó)家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心 中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院腫瘤醫(yī)院內(nèi)科 重大疾病創(chuàng)新藥早期臨床試驗(yàn)評(píng)價(jià)關(guān)鍵技術(shù)北京市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，航天中心醫(yī)院腫瘤中心）

執(zhí)筆人

總執(zhí)筆人石遠(yuǎn)凱（國(guó)家癌癥中心 國(guó)家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心 中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院腫瘤醫(yī)院內(nèi)科 重大疾病創(chuàng)新藥早期臨床試驗(yàn)評(píng)價(jià)關(guān)鍵技術(shù)北京市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，航天中心醫(yī)院腫瘤中心）

頭顱MRI部分執(zhí)筆人張紅梅（國(guó)家癌癥中心 國(guó)家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心 中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院腫瘤醫(yī)院影像診斷科）、萬麗娟（國(guó)家癌癥中心 國(guó)家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心 中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院腫瘤醫(yī)院影像診斷科）

頭顱CT部分執(zhí)筆人王建衛(wèi)（國(guó)家癌癥中心 國(guó)家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心 中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院腫瘤醫(yī)院影像診斷科）

PET-CT部分執(zhí)筆人劉瑛（國(guó)家癌癥中心 國(guó)家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心 中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院腫瘤醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科）

分子病理檢測(cè)部分執(zhí)筆人王征（國(guó)家老年醫(yī)學(xué)中心 北京醫(yī)院病理科）

血清腫瘤標(biāo)志物部分執(zhí)筆人韓曉紅（中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院臨床藥理中心 重大疾病創(chuàng)新藥早期臨床試驗(yàn)評(píng)價(jià)關(guān)鍵技術(shù)北京市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室）

外科手術(shù)治療部分執(zhí)筆人李學(xué)記（國(guó)家癌癥中心 國(guó)家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心 中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院腫瘤醫(yī)院神經(jīng)外科）

放射治療部分執(zhí)筆人鄧壘（國(guó)家癌癥中...