本文是專業(yè)學(xué)術(shù)論文解讀，不做醫(yī)療建議。

脊髓損傷是指由于外傷、疾病等因素導(dǎo)致脊髓結(jié)構(gòu)或功能損害，引起損傷水平以下運(yùn)動(dòng)、感覺及自主神經(jīng)功能障礙的神經(jīng)系統(tǒng)疾病。

長(zhǎng)期以來，脊髓損傷一直被醫(yī)學(xué)界視為幾乎不可逆轉(zhuǎn)的難題。一旦神經(jīng)元斷裂，人體的再生能力微乎其微，癱瘓往往成為永久性的遺憾。

然而，來自巴西里約熱內(nèi)盧聯(lián)邦大學(xué)（UFRJ）的一項(xiàng)研究，正以前所未有的突破性成果挑戰(zhàn)這一科學(xué)定論。在該校教授塔蒂亞娜·桑帕約（Tatiana Sampaio）的帶領(lǐng)下，團(tuán)隊(duì)開發(fā)了聚層粘連蛋白（Polilaminina），這是一種能夠刺激受損神經(jīng)元重新連接的實(shí)驗(yàn)性蛋白質(zhì)。該化合物已應(yīng)用于多名嚴(yán)重脊髓損傷患者，并取得了前所未有的成果：6 名四肢癱瘓患者重新恢復(fù)了行走能力，另有其他患者恢復(fù)了運(yùn)動(dòng)能力和感官知覺。

就在上個(gè)月，負(fù)責(zé)該藥物專利和科學(xué)研發(fā)的巴西制藥公司 Cristália 獲得了巴西國(guó)家衛(wèi)生監(jiān)督局的批準(zhǔn)，開始啟動(dòng)聚層粘連蛋白的臨床 Ⅰ 期研究。

近日，塔蒂亞娜也做客了一檔播客節(jié)目，分享了這項(xiàng)研究背后的艱辛與奇跡。

圖 | 塔蒂亞娜（左二，來源：Cristália）

源自胎盤的生命奇跡

得益于工程師、經(jīng)濟(jì)學(xué)家和哲學(xué)家父親的影響和熏陶，現(xiàn)年 59 歲的塔蒂亞娜從小就立志當(dāng)一位科學(xué)家。

塔蒂亞娜在 UFRJ 攻讀生物學(xué)，之后繼續(xù)完成碩士、博士和博士后研究。她曾在美國(guó)的伊利諾伊大學(xué)和德國(guó)的埃爾蘭根-紐倫堡大學(xué)進(jìn)行博士后研修。27 歲時(shí)，她已成為 UFRJ 的教授，領(lǐng)導(dǎo)著生物醫(yī)學(xué)科學(xué)研究所的細(xì)胞外基質(zhì)生物學(xué)實(shí)驗(yàn)室。起初，她的研究焦點(diǎn)是蛋白質(zhì)的生物化學(xué)和生物物理學(xué)，與她后來聞名世界的領(lǐng)域相距甚遠(yuǎn)。

1997 年，塔蒂亞娜第一次接觸到層粘連蛋白（laminina），一種天然存在的細(xì)胞外基質(zhì)蛋白。它在胚胎發(fā)育期間大量表達(dá)，像一張“引導(dǎo)網(wǎng)”，幫助神經(jīng)元遷移、軸突生長(zhǎng)并形成突觸連接。出生后，這種蛋白表達(dá)急劇減少，成年神經(jīng)系統(tǒng)幾乎失去了自我修復(fù)的能力。脊髓損傷后，形成的膠質(zhì)瘢痕會(huì)阻斷軸突再生，導(dǎo)致永久性癱瘓。

起初，塔蒂亞娜的研究并非一開始就瞄準(zhǔn)“治愈癱瘓”。她只是被這種分子的原始功能深深吸引，它甚至存在于海綿等簡(jiǎn)單生物中。實(shí)驗(yàn)室里，她和團(tuán)隊(duì)意外發(fā)現(xiàn)：在特定條件下，層粘連蛋白能聚合形成一種更穩(wěn)定、更大型的多聚體結(jié)構(gòu)，他們稱之為聚層粘連蛋白。這種形式像一張三維“生物網(wǎng)”，能更好地模擬胚胎環(huán)境，促進(jìn)軸突生長(zhǎng)。

2010 年，團(tuán)隊(duì)在 FASEB Journal 發(fā)表了關(guān)鍵論文：“Polylaminin, a polymeric form of laminin, promotes regeneration after spinal cord injury”。大鼠脊髓損傷模型顯示，聚層粘連蛋白能顯著促進(jìn)再生。這是從基礎(chǔ)研究轉(zhuǎn)向應(yīng)用轉(zhuǎn)化的起點(diǎn)。

（來源：FASEB Journal）

“脊髓就像一束細(xì)如發(fā)絲的電線。受傷時(shí)，這些電線斷了。聚層粘連蛋白的作用是讓這些電線重新連接，或者說，讓它重新長(zhǎng)出來。在人類身上，這種增長(zhǎng)需要覆蓋很長(zhǎng)的距離（從頭到腳）。雖然老鼠四周就能康復(fù)，但因?yàn)槿祟愺w型大，這個(gè)過程可能需要數(shù)月?！彼賮喣日f道。

接下來的十幾年是漫長(zhǎng)而安靜的堅(jiān)持。塔蒂亞娜的實(shí)驗(yàn)室規(guī)模不大，只有約 15 人，主要靠里約州研究基金會(huì)（FAPERJ）等資助。她一邊上課、處理學(xué)術(shù)行政，一邊反復(fù)優(yōu)化聚層粘連蛋白的制備、劑量和給藥方式（直接注射到損傷部位）。機(jī)制逐漸清晰：它像“生物膠水”或“支架”，抑制有害瘢痕、保護(hù)殘存神經(jīng)元、刺激軸突跨越損傷區(qū)重建連接，效果在急性期（傷后 72 小時(shí)內(nèi)）最佳。

2018 年，研究迎來轉(zhuǎn)折。通過倫理委員會(huì)和法院批準(zhǔn)的“同情用藥”（Compassionate Use），聚層粘連蛋白開始應(yīng)用于個(gè)別重癥患者，主要是急性完全性脊髓損傷導(dǎo)致的四肢癱瘓者。

2019 年起，塔蒂亞娜與巴西制藥公司 Cristália 合作，后者負(fù)責(zé)生產(chǎn)工藝（從人類胎盤提取層粘連蛋白并聚合，實(shí)現(xiàn)規(guī)?；?、安全生產(chǎn)）和專利推進(jìn)?！拔覀儚奶ケP中提取，是因?yàn)樘ケP是人體的廢棄物。其實(shí)它存在于身體各處，但胎盤量大、易于處理。”塔蒂亞娜表示。

Cristália 的研發(fā)副總裁羅格里奧·阿爾梅達(dá)（Rogério Almeida）表示，這一過程是通過克里斯塔利亞與圣保羅內(nèi)陸一些醫(yī)院的合作來實(shí)現(xiàn)的，這些醫(yī)院邀請(qǐng)?jiān)袐D捐贈(zèng)胎盤，胎盤通常是在分娩后被丟棄的。“在產(chǎn)前檢查期間，我們會(huì)向這些準(zhǔn)媽媽們介紹一個(gè)項(xiàng)目，她們同意捐獻(xiàn)胎盤。我們會(huì)監(jiān)測(cè)這些女性的健康狀況，以確保她們捐獻(xiàn)的胎盤是健康的，從而保證最終產(chǎn)品中不會(huì)引入任何來自這些捐獻(xiàn)者的病毒?！?/p>

在首批 8 名完全性脊髓損傷的患者中，兩名患者因傷死亡，有 6 人恢復(fù)了運(yùn)動(dòng)能力，其中 1 人甚至完全恢復(fù)了行走能力?！半m然從嚴(yán)格科學(xué)意義上講，因?yàn)槿狈?duì)照組，還不能稱之為最終定論，但 75% 的有效率與行業(yè)預(yù)期的 10% 相比，突破性是不言而喻的?！?/p>

需要注意的是，這項(xiàng)研究是以預(yù)印本的形式發(fā)布的，還沒有經(jīng)過未參與該研究的獨(dú)立專家的同行評(píng)審。

在醫(yī)療團(tuán)隊(duì)跟蹤的病例中，37 歲的路易斯·費(fèi)爾南多·莫澤（Luiz Fernando Mozer）極具代表性。他在圣埃斯皮里圖州的一次越野摩托車表演中脊髓受損。在注射聚層粘連蛋白不到 48 小時(shí)后，他重新感受到了下肢，并能收縮大腿和肛門區(qū)域的肌肉；另一位 35 歲的患者在里約熱內(nèi)盧因摩托車事故接受治療后，腳部出現(xiàn)了動(dòng)作，腿部感官知覺也得到了部分恢復(fù)。

同樣引人注目的還有 31 歲的銀行職員布魯諾·德拉蒙德·德·弗雷塔斯（Bruno Drummond de Freitas）。2018 年車禍后，他頸部以下完全癱瘓，評(píng)級(jí)為 C7 頸髓損傷，即第七頸椎節(jié)段的脊髓受損，屬于高位截癱范疇，主要影響手部功能、部分上肢活動(dòng)以及損傷平面以下的軀干和下肢功能。注射聚層粘連蛋白后，他逐步恢復(fù)手指、胳膊運(yùn)動(dòng)，最終重新行走。

此外，35 歲的迪奧戈·巴羅斯·布羅洛（Diogo Barros Brollo）以及一名在圣埃斯皮里圖州瀑布事故中受傷的 24 歲年輕人，也都在治療后表現(xiàn)出積極反應(yīng)，恢復(fù)了運(yùn)動(dòng)能力。

目前，至少已有 16 名巴西人通過司法授權(quán)獲得了這種實(shí)驗(yàn)性注射治療，其中部分患者的功能性改善顯著。

已獲批臨床試驗(yàn)

回顧過往近 30 年的研究，塔蒂亞娜一度展現(xiàn)出自己脆弱的一面。聚層粘連蛋白的首批試驗(yàn)結(jié)果在讓她名聲大噪的同時(shí)，也帶來了一種難以言喻的日常痛苦：每天被如潮水般涌來的信息、求助信，以及來自絕望家屬的淚水所淹沒。

在研究過程中，塔蒂亞娜也時(shí)常面臨經(jīng)費(fèi)緊張的問題?！癠FRJ 提供場(chǎng)地、發(fā)工資，但學(xué)校本身不直接給研究投錢。為了全身心投入和藥企的合作，我甚至有一段時(shí)間停領(lǐng)了學(xué)校的工資。現(xiàn)在，所有的開發(fā)資金都由 Cristália 藥廠承擔(dān)，我們從 2021 年開始深度合作?！彼硎?。

“但最遺憾的是專利，我們 2007 年就申請(qǐng)了，2025 年才獲批。因?yàn)檎?2015-2016 年的預(yù)算削減，UFRJ 沒錢付國(guó)際專利費(fèi)。我們失去了所有的國(guó)際專利保護(hù)。現(xiàn)在除了巴西，全球任何地方的人都可以隨意復(fù)制我們的成果，因?yàn)槲覀兏恫黄鸨Ｗo(hù)費(fèi)?！?/p>

2026 年 1 月，巴西國(guó)家衛(wèi)生監(jiān)督局（Anvisa）批準(zhǔn)聚層粘連蛋白的臨床 Ⅰ 期研究。

負(fù)責(zé)資助該研究的 Cristália 將挑選、監(jiān)測(cè)并跟蹤 5 名18–72 歲急性完全性損傷患者（傷后 <72 小時(shí)）接受注射。目前尚未公布具體的篩選方式和地點(diǎn)，但據(jù)該制藥公司稱，篩選工作可能會(huì)在里約熱內(nèi)盧州、圣保羅州和圣埃斯皮里圖州進(jìn)行。

如果臨床分析的全部三個(gè)階段均順利完成，這種由胎盤提取蛋白質(zhì)制成的聚層粘連蛋白將開始進(jìn)入工業(yè)化生產(chǎn)。目前，該公司與巴西衛(wèi)生部已展開對(duì)話，一旦獲批，該產(chǎn)品有望通過巴西統(tǒng)一醫(yī)療體系（SUS）免費(fèi)提供。

據(jù)阿爾梅達(dá)稱，他們的想法是在今年年底前完成第一階段，并避免每個(gè)階段的持續(xù)時(shí)間超過一年?！叭绻磺许樌覀儗⒃?2028 年提交正式注冊(cè)申請(qǐng)?！?/p>

而在獲批臨床的前一個(gè)月，七名遭受嚴(yán)重事故、脊髓受到巨大沖擊損傷的患者獲得了法院的臨時(shí)強(qiáng)制令，獲準(zhǔn)接受該藥物治療。其中三名分別來自圣埃斯皮里圖州、里約熱內(nèi)盧州和米納斯吉拉斯州的患者已經(jīng)完成了手術(shù)。

據(jù)研究團(tuán)隊(duì)稱，這幾名患者目前情況良好，所有人的下肢部分部位都恢復(fù)了感覺。其中兩名接受手術(shù)較早的患者已經(jīng)能夠進(jìn)行輕微的動(dòng)作。

研究團(tuán)隊(duì)特別指出，針對(duì)數(shù)月前發(fā)生且已結(jié)痂的慢性損傷，目前并非科學(xué)研究的目標(biāo)，科學(xué)家團(tuán)隊(duì)本身也不推薦在此階段進(jìn)行此類應(yīng)用。

在播客訪談的最后，塔蒂亞娜也坦言希望在研究成功后迎來長(zhǎng)假或者退休。“越來越累，精疲力盡。聚層粘連蛋白還會(huì)占兩三年，然后深化用途。但太多事，做不完，最好別人也做。我夢(mèng)想很多人研究聚層粘連蛋白，我好想停，好想休假?！?/p>

1.https://www.tnh1.com.br/variedades/professora-da-ufrj-faz-6-pessoas-tetraplegicas-voltarem-a-andar-com-injecao-milagrosa/

2.https://www.cristalia.com.br/midia/anvisa-libera-1-fase-para-pesquisa-clinica-da-polilaminina-e-cinco-voluntarios-devem-receber-a-substancia

3.https://www.youtube.com/watch?v=bo2ytuF2SJ0

運(yùn)營(yíng)/排版：何晨龍

本文是專業(yè)學(xué)術(shù)論文解讀，不做醫(yī)療建議。