近日，國際頂尖期刊《Cell》發(fā)表了一項(xiàng)關(guān)于tau蛋白病分子特征的重磅研究：通過定量蛋白質(zhì)組學(xué)方法，研究團(tuán)隊(duì)成功繪制了人類大腦中病理tau蛋白的詳細(xì)分子圖譜，為阿爾茨海默病、慢性創(chuàng)傷性腦病等tau蛋白病的精準(zhǔn)診斷和治療提供了全新視角。這一突破性研究填補(bǔ)了tau蛋白病在分子層面的知識空白，有望為神經(jīng)退行性疾病診斷和治療提供重要依據(jù)。

圖形摘要

研究背景：Tau蛋白病的診斷困境

tau蛋白異常聚集是20多種神經(jīng)退行性疾病的共同病理特征，這些疾病被統(tǒng)稱為“tau蛋白病”，包括阿爾茨海默?。ˋD）、皮質(zhì)基底節(jié)變性（CBD）、進(jìn)行性核上性麻痹（PSP）和皮克?。≒iD）等。

這些疾病與一些非tau蛋白病，如路易體癡呆（DLB）具有相似的臨床表型，且存在高比例的合并患病，對早期的臨床鑒別診斷造成了阻礙。

即使在tau蛋白病內(nèi)部，目前的臨床或神經(jīng)影像學(xué)生物標(biāo)志物也無法準(zhǔn)確、可靠地檢測和區(qū)分不同類型，這直接影響了藥物研發(fā)和臨床試驗(yàn)的開展。

研究方法：大規(guī)模樣本與定量質(zhì)譜技術(shù)

不同tau蛋白病及人類對照受試者中病理性不溶性tau蛋白的工作流程、定量分析及異構(gòu)體分布

為了系統(tǒng)解析tau蛋白病的分子特征，研究團(tuán)隊(duì)從6個美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）的大腦庫中獲得了203名參與者的腦組織樣本。

樣本隊(duì)列包括tau蛋白病癡呆組（n=165）和對照組（n=38），覆蓋了AD、家族性AD、CTE、CBD、PiD和PSP等多種疾病，以及DLB和健康對照。

研究人員使用質(zhì)譜平臺，對從腦組織中分離出的不溶性病理tau蛋白進(jìn)行了全面分析。該技術(shù)能夠鑒定tau蛋白的翻譯后修飾、內(nèi)源性蛋白酶切位點(diǎn)，并構(gòu)建蛋白質(zhì)形式圖譜。通過無監(jiān)督聚類和機(jī)器學(xué)習(xí)算法，團(tuán)隊(duì)最終識別出每種tau病中病理tau的特異性分子簽名。

不溶性tau蛋白翻譯后修飾與蛋白酶解切割的受試者頻率分析揭示疾病組間的共同及特異性特征

核心發(fā)現(xiàn)：疾病特異性的tau分子特征

基于不溶性tau蛋白翻譯后修飾和蛋白酶解切割數(shù)據(jù)的層次聚類分析揭示受試者的病理狀態(tài)

研究發(fā)現(xiàn)，不同tau蛋白病在tau總量、3R/4R異構(gòu)體比例和N端剪接異構(gòu)體分布上存在顯著差異。

在總量定量分析中，家族性AD患者的不溶性病理性tau含量最高，中位水平約為3450 fmol/mg腦組織濕重，其次是AD（約1220 fmol/mg），而CTE、CBD、PSP、PiD等相對較低。異構(gòu)體比例方面，CBD和PSP都是4R占絕對優(yōu)勢，PiD為3R優(yōu)勢，這與已知的tau蛋白病分類相吻合。

研究人員共鑒定出145個翻譯后修飾位點(diǎn)（包括磷酸化、泛素化、乙?；龋┖?95個蛋白酶切位點(diǎn)。這些修飾和剪切隨疾病進(jìn)展逐步累積，形成不同的分子分型。

使用不溶性組分FLEXITau數(shù)據(jù)對人類疾病組進(jìn)行聚類分析

疾病分類與機(jī)器學(xué)習(xí)模型

通過機(jī)器學(xué)習(xí)識別的不溶性tau蛋白關(guān)鍵疾病特異性特征

基于這些分子特征，研究人員通過無監(jiān)督聚類分析成功將不同疾病分組。

AD和家族性AD聚集為一簇，具有最高的tau總量和修飾程度；CTE單獨(dú)為一簇，修飾程度略低；CBP/PSP為一簇，tau總量較低、修飾數(shù)量也較少；PiD則因3R優(yōu)勢和低tau總量而獨(dú)立分離為一簇。

研究進(jìn)一步使用機(jī)器學(xué)習(xí)方法構(gòu)建tau蛋白病分類模型，最優(yōu)模型的平均AUC達(dá)到0.86。特別是在鑒別AD方面，使用剪切位點(diǎn)數(shù)據(jù)集的模型AUC可達(dá)到0.94。這一模型在獨(dú)立驗(yàn)證隊(duì)列中獲得了相似的結(jié)果，證明了其可靠性。

研究意義與未來展望

這項(xiàng)研究提供的疾病特異性tau分子特征組合，為tau蛋白病的分子分型、診斷標(biāo)志物開發(fā)和靶向治療奠定了基礎(chǔ)。

這些定量和定性數(shù)據(jù)允許化學(xué)家設(shè)計(jì)分子，并對候選PET配體、生物制劑和小分子治療的劑量、動力學(xué)和結(jié)合親和力進(jìn)行建模，為開發(fā)針對各種tau蛋白病病理特征的特異性干預(yù)措施奠定了分子基礎(chǔ)。尤其值得關(guān)注的是，不同疾病中tau蛋白存在的獨(dú)特修飾模式，可能解釋臨床表現(xiàn)的異質(zhì)性，為個性化治療提供了可能。

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(25)01484-9

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