全球MCE領(lǐng)域累計(jì)交易金額已超90億美元(2022-2025)，諾華、禮來(lái)、安斯泰來(lái)等巨頭紛紛通過(guò)合作入局。

2025年更是迎來(lái)爆發(fā)。3月，賽諾菲以最高19億美元收購(gòu)Dren Bio附屬公司，將核心髓系細(xì)胞銜接器（MCE）藥物DR-0201收入囊中；12月再續(xù)前緣，達(dá)成擴(kuò)展合作，聚焦下一代自身免疫疾病領(lǐng)域的多特異性MCE療法開(kāi)發(fā)。7月，葛蘭素史克（GSK）與中國(guó)澤安生物達(dá)成超15億美元合作，拿下4款MCE腫瘤新藥全球權(quán)益。

與巨頭狂熱形成鮮明對(duì)比的是，全球明確布局MCE的Biotech僅個(gè)位數(shù)，核心技術(shù)型企業(yè)不足5家。這一“冰火兩重天”，拋出了行業(yè)兩大核心疑問(wèn)：為何在技術(shù)尚處早期階段，大藥企就急于“搶灘”？為何MCE前景被普遍看好，卻鮮有Biotech入局？

01

免疫治療進(jìn)入瓶頸期，髓系細(xì)胞療法走到臺(tái)前

自2013年免疫檢查點(diǎn)抑制劑獲批以來(lái)，T細(xì)胞導(dǎo)向的免疫治療一度成為腫瘤研發(fā)的絕對(duì)主線(xiàn)。但歷經(jīng)十余年臨床實(shí)踐，其在實(shí)體瘤中的療效邊界正逐步顯現(xiàn)。

美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）2024年公布的多項(xiàng)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，PD-1/PD-L1抑制劑單藥治療多數(shù)實(shí)體瘤時(shí)，客觀(guān)緩解率（ORR）普遍不足25%[1]。即便是CAR-T、T細(xì)胞銜接器（T-cell Engager，TCE）等后續(xù)技術(shù)迭代產(chǎn)品，在實(shí)體瘤中同樣受到療效限制。

這并非個(gè)例的產(chǎn)品或靶點(diǎn)問(wèn)題，而是T細(xì)胞路線(xiàn)面臨結(jié)構(gòu)性障礙。研究指出，抗原異質(zhì)性、腫瘤微環(huán)境抑制、T細(xì)胞滲透與持久性不足，導(dǎo)致T細(xì)胞相關(guān)療法難在實(shí)體瘤領(lǐng)域復(fù)制血液瘤的成功[2]。

更深層的瓶頸，來(lái)自腫瘤微環(huán)境（Tumor Microenvironment，TME）本身。實(shí)體瘤致密的基質(zhì)結(jié)構(gòu)與免疫抑制信號(hào)網(wǎng)絡(luò)，使T細(xì)胞即便成功進(jìn)入腫瘤組織，也難以維持持續(xù)有效的殺傷作用。

更關(guān)鍵的是，T細(xì)胞并非實(shí)體瘤免疫生態(tài)中的“數(shù)量主力”。在胰腺癌、三陰乳腺癌等典型冷腫瘤中，巨噬細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞等髓系細(xì)胞往往構(gòu)成最主要的免疫細(xì)胞群體，對(duì)局部免疫微環(huán)境的走向起到關(guān)鍵調(diào)控作用[3][4]。這一認(rèn)識(shí)，促使髓系細(xì)胞的治療潛力重新回到行業(yè)視野。

已有研究證實(shí)，在特定激活條件下，人類(lèi)巨噬細(xì)胞不僅能夠清除凋亡細(xì)胞，還可被誘導(dǎo)吞噬活腫瘤細(xì)胞，實(shí)現(xiàn)主動(dòng)抗腫瘤效應(yīng)[5]；同時(shí)，髓系細(xì)胞天然具備“浸潤(rùn)—駐留—抗原呈遞”的生物學(xué)特性，使其能夠在 T 細(xì)胞療法滲透或持續(xù)作用受限的腫瘤場(chǎng)景中，補(bǔ)齊其在遞送與微環(huán)境調(diào)控層面的不足，并與現(xiàn)有免疫療法形成機(jī)制互補(bǔ)。

在此背景下，先天免疫，尤其是髓系免疫，逐漸成為跨國(guó)藥企的重要布局方向。隨著PD-1/PD-L1療效進(jìn)入邊際改善階段，T細(xì)胞療法的增量空間逐漸收窄，行業(yè)共識(shí)正在形成：下一階段免疫治療的突破，或?qū)?lái)自對(duì)髓系細(xì)胞的精準(zhǔn)調(diào)控。

過(guò)去的很長(zhǎng)時(shí)間里，這一方向停留在基礎(chǔ)研究層面。近年來(lái)，隨著雙特異抗體工程、結(jié)構(gòu)優(yōu)化與遞送策略的成熟，髓系免疫首次被系統(tǒng)性地工程化為可給藥的銜接器分子。隨著多家創(chuàng)新企業(yè)完成早期驗(yàn)證并獲得MNC背書(shū)，MCE也由此從機(jī)制探索，逐步邁入產(chǎn)業(yè)化驗(yàn)證階段。

02

多學(xué)科交叉、高難度的新型銜接器

回到其技術(shù)原理本身，MCE并不只是把T細(xì)胞換成巨噬細(xì)胞那么簡(jiǎn)單，而是一個(gè)技術(shù)、工程、免疫、生物學(xué)多重交叉、難度極高的新領(lǐng)域。

所謂“銜接器（Engager）”，本質(zhì)是一類(lèi)通過(guò)工程化分子設(shè)計(jì)，將兩種原本難以直接協(xié)同的細(xì)胞或信號(hào)通路強(qiáng)制拉到同一空間尺度內(nèi)的治療策略。在免疫治療領(lǐng)域，最為人熟知的是TCE，通過(guò)同時(shí)結(jié)合腫瘤抗原與CD3分子，誘導(dǎo)T細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞的定向殺傷；此外，還出現(xiàn)過(guò)NK細(xì)胞銜接器（NK Engager）等變體。但無(wú)論是哪一類(lèi)，其核心思想都是：用分子工程彌補(bǔ)免疫系統(tǒng)在空間和效率上的天然不足。

MCE正是在這一邏輯下誕生的延伸路徑，只不過(guò)其被動(dòng)員的對(duì)象不再是T細(xì)胞，而是數(shù)量更為龐大、卻長(zhǎng)期被忽視的髓系細(xì)胞群體。

MCE的核心機(jī)制，是利用雙特異性抗體實(shí)現(xiàn)“橋接”作用：一端識(shí)別腫瘤或病理細(xì)胞表面的特異性抗原（如CD20、CD79b、PD-L1），另一端結(jié)合髓系細(xì)胞上的關(guān)鍵受體（如Dectin-1、CLEC5A、SIRPα），從而在局部TME中拉近兩類(lèi)細(xì)胞的物理距離，并將原本“被抑制”的髓系細(xì)胞重新導(dǎo)向吞噬與清除功能。

澤安生物MCE平臺(tái)示意圖

這一機(jī)制在概念上與TCE相似，但面向的卻是完全不同的免疫系統(tǒng)。髓系細(xì)胞在許多實(shí)體瘤中處于被腫瘤“馴化”的狀態(tài)，常表現(xiàn)為促腫瘤的M2型巨噬細(xì)胞[6]。如果不能在“精準(zhǔn)識(shí)別”與“有效激活”之間維持微妙平衡，MCE不僅難以產(chǎn)生治療效果，甚至可能引發(fā)炎癥風(fēng)暴或誤傷正常細(xì)胞。因此，看似只是“換了對(duì)象”的雙抗工程，背后卻是難以跨越的技術(shù)壁壘，使得這一賽道天然呈現(xiàn)出高門(mén)檻、少玩家的格局。

03

三類(lèi)玩家生態(tài)位正在形成

盡管玩家稀少，相對(duì)清晰的三層結(jié)構(gòu)已經(jīng)呈現(xiàn)：由核心技術(shù)型企業(yè)定義技術(shù)上限，國(guó)際巨頭通過(guò)合作加速擴(kuò)散，而具備免疫工程基礎(chǔ)的公司則處于隨時(shí)可能切入的待啟階段。

1、核心技術(shù)派玩家Biotech

作為賽道奠基者，Biotech掌握MCE專(zhuān)有技術(shù)平臺(tái)，是巨頭合作/收購(gòu)的核心對(duì)象。在全球MCE賽道中，真正擁有從靶點(diǎn)選擇到分子工程，再到功能驗(yàn)證能力的公司屈指可數(shù)。

以下四家公司通過(guò)不同靶點(diǎn)和策略，探索髓系免疫再造—從經(jīng)典“解除抑制+吞噬”到“多機(jī)制殺傷+Fc優(yōu)化/雙表位設(shè)計(jì)”，構(gòu)成了當(dāng)前的MCE技術(shù)圖譜。

按照核心技術(shù)分類(lèi)，可分為三條主流路徑：

● PRR受體激活——代表企業(yè)Dren Bio：Dectin-1激活路徑先驅(qū)

Dren Bio是最早系統(tǒng)推進(jìn)MCE的公司之一，其特色在于將髓系受體Dectin-1作為激活開(kāi)關(guān)，通過(guò)Dectin-1×抗原的雙特異抗體讓巨噬細(xì)胞等髓系細(xì)胞恢復(fù)吞噬活性。這一路徑繞開(kāi)T細(xì)胞依賴(lài)，理論上可用于腫瘤、異常細(xì)胞或自身免疫性疾病。

DR-0201（CD20靶向）作為潛在同類(lèi)首創(chuàng)MCE藥物，通過(guò)靶向吞噬誘導(dǎo)B細(xì)胞深度耗竭，目前在多個(gè)I期研究中評(píng)估深度B細(xì)胞耗竭的安全性與潛力，涵蓋B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤與B細(xì)胞介導(dǎo)的自身免疫疾病等適應(yīng)癥；實(shí)體瘤方向的DR-0202也已進(jìn)入Ⅰ期臨床階段。

Dren Bio管線(xiàn)進(jìn)展

在商業(yè)化與戰(zhàn)略合作方面，Dren Bio吸引了賽諾菲、輝瑞、諾華的關(guān)注，迅速成為MCE賽道中不可忽視的重要玩家。

● 髓系+NK雙通路激活——代表企業(yè)澤安生物(LTZ Therapeutics)：CLEC5A雙通路激活創(chuàng)新者

澤安生物是中國(guó)MCE賽道的核心創(chuàng)新者，以髓系細(xì)胞特異性受體CLEC5A為核心靶點(diǎn)，構(gòu)建了自主研發(fā)的髓系細(xì)胞銜接器技術(shù)平臺(tái)Myeloid Engager。其技術(shù)亮點(diǎn)在于結(jié)合Fc段工程優(yōu)化，形成“髓系細(xì)胞+NK細(xì)胞”雙通路激活策略，在激活髓系吞噬功能的同時(shí)，僅釋放極少促炎細(xì)胞因子，兼顧療效與安全性。

公司定位腫瘤與自免雙領(lǐng)域，首款候選藥物L(fēng)TZ-301（CD79b×CLEC5A雙抗）已獲FDA批準(zhǔn)IND，用于治療復(fù)發(fā)/難治性非霍奇金淋巴瘤；實(shí)體瘤管線(xiàn)TZ-232（EpCAM靶向）針對(duì)實(shí)體瘤及惡性腹水，目前處于IND-enabling階段。如開(kāi)頭所述，澤安生物同樣也獲得了MCN的青睞。2025年7月，葛蘭素史克（GSK）與其達(dá)成總額超15億美元的合作協(xié)議，獲得4款MCE腫瘤新藥的全球開(kāi)發(fā)與商業(yè)化權(quán)益，同時(shí)推動(dòng)創(chuàng)新MCE療法在實(shí)體瘤和血液瘤中的應(yīng)用。

澤安生物管線(xiàn)進(jìn)展

● 解除抑制+增強(qiáng)吞噬——代表企業(yè)科望醫(yī)藥(Elpiscience)：CD47-SIRPα通路升級(jí)者

科望醫(yī)藥（Elpiscience）的BiME?平臺(tái)從經(jīng)典的CD47–SIRPα“別吃我（don’t-eat-me）”抑制通路切入，通過(guò)工程化SIRPα結(jié)構(gòu)并引入雙特異增強(qiáng)設(shè)計(jì)，在解除腫瘤對(duì)髓系吞噬抑制的同時(shí)放大吞噬信號(hào)，推動(dòng)治療機(jī)制由單純免疫解除向“主動(dòng)清除+吞噬增強(qiáng)”升級(jí)。

管線(xiàn)覆蓋腫瘤與自身免疫兩大方向：核心產(chǎn)品ES019（SIRPα/PD-L1 雙特異抗體）已授權(quán)給安斯泰來(lái)，用于腫瘤領(lǐng)域的全球開(kāi)發(fā)；在自身免疫方向，BiME B Cell Depletion系列旨在通過(guò)激活巨噬細(xì)胞介導(dǎo)的深度B細(xì)胞清除，探索在難治性自身免疫疾病中的治療潛力。

科望醫(yī)藥管線(xiàn)進(jìn)展

解除抑制+增強(qiáng)吞噬——代表企業(yè)Glenmark Pharmaceutical/IGI：雙表位多效應(yīng)組合創(chuàng)新者

Glenmark旗下IGI所開(kāi)發(fā)的ISB 1442在官網(wǎng)明確分類(lèi)為“Myeloid-Cell Engager (MCE)”的候選藥物。它采用biparatopic CD38 CD47雙特異/雙表位(bispecific，biparatopic)抗體結(jié)構(gòu)：兩條針對(duì)CD38 的Fab臂分別結(jié)合不同表位，同時(shí)另一臂阻斷CD47–SIRPα信號(hào)，再加上Fc端工程優(yōu)化，同時(shí)誘導(dǎo)抗體依賴(lài)性吞噬(ADCP)、細(xì)胞毒性(ADCC)與補(bǔ)體毒性(CDC)等多重效應(yīng)。

目前，該分子正處于I/II期臨床，用于復(fù)發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤(MM)，公司同時(shí)規(guī)劃擴(kuò)展至急性髓系白血病(AML)等血液腫瘤領(lǐng)域。

ISB 1442管線(xiàn)進(jìn)展

2、MNC玩家通過(guò)大額交易入局

MNC通過(guò)高額交易收購(gòu)管線(xiàn)資產(chǎn)或技術(shù)平臺(tái)，快速搶占賽道。

2023年-2025年MCE相關(guān)合作匯總

諾華2024年以30億美元打包引進(jìn)Dren Bio多款MCE管線(xiàn)；賽諾菲收購(gòu)DR-0201則瞄準(zhǔn)自免市場(chǎng)，試圖沖擊利妥昔單抗的超十億美元市場(chǎng)份額；GSK將MCE納入“ADC+IO Engager”復(fù)合戰(zhàn)略，聚焦實(shí)體瘤領(lǐng)域的未滿(mǎn)足需求。

巨頭的入局邏輯高度一致，通過(guò)綁定關(guān)鍵Biotech，獲取技術(shù)平臺(tái)與管線(xiàn)資產(chǎn)，以彌補(bǔ)自身管線(xiàn)在先天免疫領(lǐng)域的短板。其動(dòng)機(jī)非常明確：當(dāng)T細(xì)胞路徑進(jìn)入瓶頸，他們需要下一代免疫治療的底層能力，而MCE正是極少數(shù)具有潛力的重塑實(shí)體瘤免疫策略。

3、免疫療法大藥企成為潛在觀(guān)望派

雖無(wú)明確MCE管線(xiàn)，但有類(lèi)企業(yè)具備技術(shù)儲(chǔ)備，伺機(jī)入局。吉利德曾布局CD47靶點(diǎn)，雖因安全性問(wèn)題暫停部分項(xiàng)目，但其已有的靶點(diǎn)技術(shù)與MCE研發(fā)高度相關(guān)，可為雙抗設(shè)計(jì)提供基礎(chǔ)；宜明昂科的IMM0306通過(guò)調(diào)控髓系細(xì)胞通路治療自免疾病，其作用邏輯與MCE相似，技術(shù)可擴(kuò)展至腫瘤或其他適應(yīng)癥；信達(dá)生物深耕CD47-SIRPα通路，技術(shù)可直接復(fù)用至MCE雙抗開(kāi)發(fā)。

總體來(lái)看，隨著髓系細(xì)胞靶向技術(shù)的逐步成熟，以及更多早期臨床數(shù)據(jù)的釋放，這些企業(yè)極可能通過(guò)已有靶點(diǎn)平臺(tái)、管線(xiàn)拓展或雙抗技術(shù)復(fù)用，成為下一批進(jìn)入MCE賽道的玩家。

04

判斷MCE前景，核心在于臨床突破

要判斷MCE能否成為下一代免疫治療的重要方向，仍需在更多臨床數(shù)據(jù)與真實(shí)世界驗(yàn)證的基礎(chǔ)上，從未滿(mǎn)足需求、機(jī)制差異化及工程與安全挑戰(zhàn)等多個(gè)維度持續(xù)觀(guān)察與評(píng)估。

需求端，腫瘤與自免兩大核心領(lǐng)域的龐大市場(chǎng)規(guī)模，為MCE提供了廣闊的落地空間。從實(shí)體瘤領(lǐng)域來(lái)看，據(jù)Wiseguy Reports數(shù)據(jù)，2024年全球?qū)嶓w瘤治療市場(chǎng)規(guī)模已達(dá)1811.3億美元，預(yù)計(jì)2032年將增長(zhǎng)至2720.6億美元（CAGR5.22%）。自免疾病市場(chǎng)同樣潛力可觀(guān)，據(jù)Frost&Sullivan數(shù)據(jù)，2022年全球自免市場(chǎng)規(guī)模達(dá)1323億美元，預(yù)計(jì)2030年將增長(zhǎng)至1767億美元（CAGR3.68%）。

其次，與現(xiàn)有路徑相比，MCE的差異化優(yōu)勢(shì)也較為突出。

傳統(tǒng)髓系療法如CD47阻斷劑往往帶來(lái)貧血、血小板減少等不良反應(yīng)，代謝重編程策略起效緩慢、且在臨床中可控性有限；相比之下，MCE通過(guò)精準(zhǔn)鎖定髓系細(xì)胞受體（如CLEC7A、CD206/209等），能在腫瘤區(qū)域?qū)崿F(xiàn)更高的藥效集中度與更佳的安全窗口。

與TCE相比，MCE在實(shí)體瘤滲透能力更強(qiáng)，細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS）風(fēng)險(xiǎn)更低，因此與TCE等T細(xì)胞療法也能形成互補(bǔ)策略。諾華生物醫(yī)學(xué)研究腫瘤學(xué)負(fù)責(zé)人Shiva Malek曾表示，MCE可與諾華現(xiàn)有CAR-T療法形成互補(bǔ)，覆蓋更多腫瘤患者

但挑戰(zhàn)同樣不容忽視。技術(shù)層面，長(zhǎng)期安全性驗(yàn)證、髓系細(xì)胞功能調(diào)控等仍需突破；產(chǎn)業(yè)層面，雙抗生產(chǎn)工藝復(fù)雜，規(guī)?；a(chǎn)的穩(wěn)定性控制是中小企業(yè)的重要障礙。更關(guān)鍵的是，目前全球MCE均處于1期臨床或臨床前階段，暫無(wú)成熟產(chǎn)品上市，臨床數(shù)據(jù)不足可能影響資本信心。

未來(lái)的發(fā)展路徑逐漸明朗。短期看臨床讀出，DR-0201、LTZ-301等產(chǎn)品的安全性和療效將成為行業(yè)的壓力測(cè)試；中期，MCE與ADC、PD-1、CAR-T等聯(lián)合策略預(yù)計(jì)會(huì)成為突破點(diǎn)；長(zhǎng)期，在機(jī)制深入理解后，其應(yīng)用有望從腫瘤延伸至自免、感染等更廣泛的免疫調(diào)控場(chǎng)景。

整體來(lái)看，MCE具備被寄予厚望的三大基礎(chǔ)邏輯：它直擊實(shí)體瘤免疫失敗的核心矛盾（髓系抑制）、與當(dāng)前免疫療法形成天然機(jī)制互補(bǔ)、多企業(yè)管線(xiàn)臨床前結(jié)果呈現(xiàn)一致性。但其高門(mén)檻也意味著：沒(méi)有臨床數(shù)據(jù)的真正“亮相”，行業(yè)無(wú)法得出最終判斷。

MCE此刻處在一個(gè)關(guān)鍵拐點(diǎn)——需求明確、科學(xué)邏輯扎實(shí)，但未來(lái)能走多遠(yuǎn)，將由接下來(lái)3–5年內(nèi)的臨床讀出決定。如果技術(shù)難題能夠被逐步攻克，MCE有望成為下一代免疫治療的核心賽道。

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*封面圖片來(lái)源：123rf

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