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GLP-1RA的臨床價(jià)值已超越控糖減重，其心腎保護(hù)證據(jù)獲《柳葉刀》綜述系統(tǒng)性梳理，文末可下載全文~

撰文丨帕亞坎

近兩年，胰高血糖素樣肽-1受體激動(dòng)劑（GLP-1RA）的風(fēng)頭可謂一時(shí)無兩。如果直接說GLP-1RA可能還有點(diǎn)陌生，但一提到司美格魯肽、替爾泊肽這些“明星藥”，大家就應(yīng)該都明白了。

GLP-1RA其實(shí)是一個(gè)大家族，既包括像司美格魯肽、利拉魯肽等作用于胰高血糖素樣肽-1受體（GLP-1R）的單靶點(diǎn)藥物，也有像替爾泊肽等同時(shí)作用于葡萄糖依賴性促胰島素多肽（GIP）和GLP-1R的雙靶點(diǎn)激動(dòng)劑，具體發(fā)展歷程見文中表1。

不只是控糖減重！腎臟和心血管也有獲益

目前，GLP-1RA除了給二型糖尿病以及超重/肥胖人群帶來實(shí)實(shí)在在的控糖或減重效果之外，臨床研究的目光也越來越聚焦于這類藥物對(duì)心臟、腎臟等重要器官的保護(hù)作用，且不斷有積極成果傳出。例如，司美格魯肽注射液已在國內(nèi)獲批用于心血管疾?。–VD）和慢性腎臟病（CKD）相關(guān)的適應(yīng)證。

• 2025年7月，國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）正式批準(zhǔn)司美格魯肽0.5/1.0mg注射液新增CKD適應(yīng)證：用于降低伴有CKD的2型糖尿病（T2DM）成人患者估算腎小球?yàn)V過率（eGFR）持續(xù)下降、終末期腎病和心血管死亡的風(fēng)險(xiǎn)。

• 2025年12月，NMPA正式批準(zhǔn)了司美格魯肽2.4mg注射液的新適應(yīng)證：用于降低已確診CVD且體質(zhì)指數(shù)（BMI）≥27kg/m2的成人患者的主要不良心血管事件（MACE）風(fēng)險(xiǎn)，包括心血管死亡、非致死性心肌梗死和非致死性卒中。

這些變化背后有哪些研究背書？我們對(duì)它們的認(rèn)識(shí)又該更新哪些內(nèi)容？今年1月《柳葉刀》發(fā)表的一篇重磅綜述[1]，為我們做了一次全面的梳理。今天就從腎病臨床視角，聊聊GLP-1RA的腎臟保護(hù)價(jià)值。

表1. 腸促胰素類療法治療T2DM和臨床肥胖的發(fā)展歷程[1]

GLP-1RA 如何守護(hù)腎臟？

很多人對(duì)GLP-1RA的印象只停留在抑制食欲、減少體重，但它對(duì)腎臟的保護(hù)作用已被證實(shí)。從機(jī)制來看，GLP-1RA對(duì)腎臟的保護(hù)是“直接+間接”的雙重發(fā)力。

間接保護(hù)機(jī)制比較好理解，GLP-1RA能改善糖尿病患者的血糖、血壓、血脂代謝等，同時(shí)減少內(nèi)臟脂肪堆積，這些都是延緩CKD進(jìn)展的關(guān)鍵因素[1]。

GLP-1RA還能直接作用于腎臟嗎？答案是可以的。臨床研究中發(fā)現(xiàn)，在T2DM或肥胖的人群中（無論是否合并CKD），患者體重變化與腎功能指標(biāo)eGFR的改善并未顯示出明確關(guān)聯(lián)，這表明GLP-1RA的腎臟保護(hù)作用可能獨(dú)立于減重效果[2]。另一方面，腎臟組織本身就表達(dá)GLP-1R[3]，主要分布在腎小球內(nèi)皮細(xì)胞和血管平滑肌細(xì)胞[4]。GLP-1RA作為GLP-1R激動(dòng)劑，可通過激活這些受體發(fā)揮抗炎、抗纖維化作用，從而直接保護(hù)腎臟[5, 6]。

也就是說，GLP-1RA不是簡單“靠減重順帶護(hù)腎”，而是通過直接作用與代謝改善的間接助力，形成多維度的腎臟保護(hù)效果。

臨床證據(jù)：明確且具有突破性的腎臟硬終點(diǎn)獲益

近年來，多項(xiàng)關(guān)鍵性研究結(jié)果的公布，為GLP-1RA的腎臟保護(hù)作用提供了令人信服的證據(jù)。

專門針對(duì)腎臟結(jié)局設(shè)計(jì)的FLOW研究是一項(xiàng)里程碑式的臨床試驗(yàn)。這項(xiàng)大規(guī)模、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的Ⅲ期臨床試驗(yàn)，共納入3,533例T2DM合并CKD的患者。結(jié)果顯示，中位隨訪3.4年，與安慰劑相比，每周一次皮下注射司美格魯肽1.0mg可顯著降低主要復(fù)合終點(diǎn)（包括eGFR持續(xù)降低≥50%、持續(xù)性eGFR<15mL/min/1.73m2、起始長期腎臟替代治療或因腎臟疾病/心血管疾病死亡）風(fēng)險(xiǎn)達(dá)24%。主要結(jié)局中腎臟特異性成分的綜合結(jié)局和心血管原因?qū)е碌乃劳鼋Y(jié)果相似[7]，并且關(guān)于復(fù)合腎臟終點(diǎn)的益處已在系統(tǒng)分析和薈萃分析中得到進(jìn)一步證實(shí)[8, 9]。

在FLOW研究之前，一系列CVOT事后分析已經(jīng)為GLP-1RA的腎臟保護(hù)作用積累了證據(jù)，同時(shí)也表明GLP-1RA的腎臟獲益可能不僅限于糖尿病患者。SELECT研究的事后分析顯示，在未合并糖尿病、但已確診心血管疾病的超重/肥胖人群中，司美格魯肽治療也能將主要復(fù)合腎臟終點(diǎn)（因腎臟疾病導(dǎo)致的死亡、開始慢性腎臟替代治療、持續(xù)性eGFR <15mL/min/1.73m2 的發(fā)生、eGFR持續(xù)降低≥50% 或出現(xiàn)持續(xù)性大量蛋白尿）的風(fēng)險(xiǎn)降低22%[10]。此外，在合并肥胖、心衰但未合并T2DM的人群中，與安慰劑相比，替爾泊肽治療52周后，觀察到eGFR有輕度增加，同時(shí)伴有尿白蛋白排泄的減少[11]。

圖1. GLP-1RA對(duì)T2DM人群心血管和腎臟結(jié)局試驗(yàn)中復(fù)合腎臟結(jié)局的影響

當(dāng)前關(guān)注的安全性和耐受性問題

GLP-1RA的整體安全性已在大量臨床研究中得到驗(yàn)證，不良反應(yīng)多為輕度至中度，不影響整體風(fēng)險(xiǎn)與獲益平衡，潛在風(fēng)險(xiǎn)需警惕肌肉量變化與視神經(jīng)相關(guān)問題[1]。

結(jié)語

從“減重利器”到“心腎保護(hù)劑”，GLP-1RA的臨床價(jià)值已被多項(xiàng)重磅研究證實(shí)。通過直接護(hù)腎機(jī)制與代謝改善的間接作用，為CKD人群帶來硬終點(diǎn)獲益，更實(shí)現(xiàn)“心腎同治”的臨床需求。隨著適應(yīng)證拓展與新一代藥物的研發(fā)，這類藥物有望成為CKD綜合預(yù)后管理的新興選擇。

參考文獻(xiàn)：

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本文來源：醫(yī)學(xué)界腎病頻道

責(zé)任編輯：銀子

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