硝基芳烴是染料、農(nóng)藥、藥物、炸藥等領(lǐng)域的關(guān)鍵中間體。傳統(tǒng)硝化具有諸多局限性【】，傳統(tǒng)的混合酸法（HNO?/H?SO?）有安全性差、區(qū)域選擇性受電子效應(yīng)限制等缺點(diǎn)。而現(xiàn)有的原位硝化策略，需預(yù)先引入硅烷/鍺烷等導(dǎo)向基，或使用強(qiáng)腐蝕性發(fā)煙硝酸。

2025年， Yuzhu Zheng等人報(bào)道了 一種操作簡(jiǎn)便、普適性強(qiáng)的硼酸酯原位硝化方法：利用九水合硝酸鐵（Fe(NO?)?·9H?O）在六氟異丙醇（HFIP）中實(shí)現(xiàn)反應(yīng)，高效合成傳統(tǒng)親電C–H硝化難以制備的硝基芳烴。相較于以往的脫硼性原位硝化，新策略采用反應(yīng)性較低但更穩(wěn)定的有機(jī)硼試劑，顯著提升了底物普適性和官能團(tuán)耐受性，并在天然產(chǎn)物、藥物分子及生物活性分子的后期硝化中得以驗(yàn)證?！?/p>

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方法開發(fā)與優(yōu)化

前期作者曾報(bào)道HFIP通過氫鍵活化Fe(NO?)?·9H?O的O–NO?鍵，實(shí)現(xiàn)高效C–H硝化【

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最優(yōu)條件：硼酸頻哪醇酯（1.0 equiv）、Fe(NO?)?·9H?O（1.0 equiv）、HFIP（0.5 M），100°C，12小時(shí)。

關(guān)鍵驗(yàn)證：HFIP不可替代（其他溶劑轉(zhuǎn)化率≤10%）。

產(chǎn)率：模型底物（4-氟苯甲酸甲酯硼酸酯）NMR收率>90%。

底物普適性

芳基硼酸頻哪醇酯：含-CO?Me、-CF?、鹵素等吸電子基（1-26），收率67-99%，鄰位取代底物（3,6）因位阻收率比間位取代略降（72-78%）。

富電子芳環(huán)：苯胺/酚衍生物（27,28），收率73%，83%，同時(shí)發(fā)生C–H硝化得到雙硝化產(chǎn)物。

雜環(huán)硼酸酯：吡啶（34-37）、呋喃（38），收率31-57%，O-雜環(huán)（43-46）優(yōu)于N-雜環(huán)。

苯乙烯衍生物（49-53）：需要用HFIP和DCE混合溶劑進(jìn)行反應(yīng)，收率~60%左右，50°C低溫反應(yīng)避免副反應(yīng)。

雙硼酸酯54b：收率61%，120°C下反應(yīng)制備得到雙硝化產(chǎn)物。

其他硼試劑：硼酸（55b-61b）、三氟硼酸鹽（63b-69b）等，收率77-98%，MIDA酯（72b）收率96%。

突破性：硝化位點(diǎn)由硼原子位置決定，不受電子效應(yīng)限制（如19含雙硝基仍獲92%收率）。

天然產(chǎn)物和生物活性分子硼酸衍生后進(jìn)行原位硝化反應(yīng)：

氯貝特衍生物（73b）：50°C，收率71%。

非諾貝特（76b）：80°C避免C–H硝化，收率51%。

氯雷他定（78b）：復(fù)雜結(jié)構(gòu)耐受，收率37%。

香蘭素（77b）：醛基無氧化，收率58%。

二氫膽固醇（86b）：長(zhǎng)鏈?zhǔn)杷孜?，收?7%。

三氯生衍生物（85b） 克級(jí)驗(yàn)證 ：1 mmol規(guī)模，F(xiàn)e(NO?)?·9H?O用量減半，收率78%。

機(jī)理研究

排除自由基路徑：TEMPO/BHT不抑制反應(yīng)，EPR未檢測(cè)到自由基加合物。

Hammett分析：線性關(guān)系（ρ = -0.9115, R2 = 0.9910）支持離子型非陽離子路徑（過渡態(tài)輕微正電荷積累）。

核心機(jī)制：NO??與硼配位形成四配位硼酸鹽中間體（增強(qiáng)芳基遷移能力）。HFIP通過氫鍵網(wǎng)絡(luò)極化FeO–NO?鍵，促進(jìn)1,3-B至N芳基遷移。與傳統(tǒng)硝化機(jī)理σ-絡(luò)合物機(jī)制不同，電子極度缺失底物（如17-19）仍高效反應(yīng)。

本研究開發(fā)了一種普適、高效的苯硼酸酯原位硝化方法。該反應(yīng)在Fe(NO?)?·9H?O/HFIP體系中實(shí)現(xiàn)，可快速合成傳統(tǒng)親電C–H硝化難以制備的硝基芳烴。新策略規(guī)避了過渡金屬催化或強(qiáng)腐蝕性發(fā)煙硝酸的使用，憑借更優(yōu)的底物普適性，成功應(yīng)用于天然產(chǎn)物、藥物及生物活性分子的后期硝化?；跈C(jī)理研究，提出氫鍵促進(jìn)的1,3-B至N芳基遷移路徑。

參考資料：Ipso-Nitration of Boronic Esters Enabled by Ferric Nitrate Nonahydrate (Fe(NO3)3·9H2O) in HFIP；Yuzhu Zheng, Zongyi Liu, Qing Huang, and Youwei Xie；

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