編輯丨王多魚

排版丨水成文

生物分子的定向進(jìn)化是一個(gè)迭代的過程。盡管語言模型（language model，LM）的進(jìn)步加快了蛋白質(zhì)的進(jìn)化，但高效的 RNA 進(jìn)化仍是一項(xiàng)挑戰(zhàn)。由于結(jié)合特性而被篩選出來的RNA 適配體（RNA aptamer）為解決這一挑戰(zhàn)提供了一個(gè)理想的系統(tǒng)，然而傳統(tǒng)的適配體發(fā)現(xiàn)仍然依賴于勞動(dòng)密集型的多輪篩選。

2026 年 2 月 6 日，中國科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院合成生物學(xué)研究所王宇團(tuán)隊(duì)等在Nature Biotechnology期刊發(fā)表了題為：Single-round evolution of RNA aptamers with GRAPE-LM 的研究論文。

該研究開發(fā)了一個(gè)用于RNA 適配體一輪式高效進(jìn)化的生成式人工智能框架——GRAPE-LM（Generator of RNA Aptamers Powered by activity-guided Evolution and Language Model），GRAPE-LM 將基于Transfomer的條件自編碼器與核酸語言模型（Nucleic Acid Language Model）相結(jié)合，并由源自細(xì)胞內(nèi)環(huán)境的基于 CRISPR-Cas 的適配體篩選數(shù)據(jù)引導(dǎo)。

核酸適配體（aptamer）由諾獎(jiǎng)得主Jack Szostak命名，是一類短的單鏈 DNA（ssDNA）或 RNA 寡核苷酸，能夠折疊形成特定三維結(jié)構(gòu)，并以“結(jié)構(gòu)分子”的方式高親和力結(jié)合蛋白或小分子，從而具備開發(fā)成為核酸藥物和診斷探針的潛力。

然而，核酸適配體的發(fā)現(xiàn)，長期依賴指數(shù)富集的配體系統(tǒng)進(jìn)化技術(shù)（SELEX），通常需要多輪、強(qiáng)人工參與的篩選與優(yōu)化；更關(guān)鍵的是，在體外簡化條件下獲得的核酸適配體，親和力和特異性常常不高，限制了其開發(fā)成核酸藥物和探針的潛力。

王宇課題組在既往工作中提出了CRISmers（CRISPR/Cas-based aptamers screening system），將核酸適配體篩選從溶液和細(xì)胞表面體系推進(jìn)到細(xì)胞內(nèi)環(huán)境，使篩選過程天然包含內(nèi)源生物學(xué)機(jī)制，體現(xiàn)了內(nèi)源折疊構(gòu)象、相互作用特異性、充分的分子競爭等關(guān)鍵變量，從源頭提升生物學(xué)相關(guān)性。在 CRISmers 篩選體系中，每個(gè)細(xì)胞作為一個(gè)獨(dú)立的物理微單元，其作用類似于微流控液滴，能夠有效隔離不同分子間的交叉反應(yīng)，從而顯著降低背景噪音。與此同時(shí)，該系統(tǒng)以細(xì)胞存活等表型變化作為功能性的篩選輸出方式，相較于傳統(tǒng)的體外親和力篩選，其功能相關(guān)性也同時(shí)得到了顯著提升。

不過，胞內(nèi)篩選不可避免面臨“遞送與細(xì)胞數(shù)量”帶來的通量上限：以 CRISmers 為代表的胞內(nèi)篩選體系，文庫規(guī)模受轉(zhuǎn)染/遞送效率與細(xì)胞攝入能力限制，可能錯(cuò)過大量潛在有效序列。也正是在這一瓶頸處，AI 驅(qū)動(dòng)的“數(shù)字進(jìn)化”開始展現(xiàn)決定性價(jià)值。

在這項(xiàng)最新研究中，研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步提出了GRAPE-LM（Generator of RNA Aptamers Powered by activity-guided Evolution and Language Model），將“胞內(nèi)篩選數(shù)據(jù)”與“核酸語言模型”耦合為一條端到端的一輪式高效進(jìn)化路徑：模型以 Transformer 條件自編碼器為骨架，融合核酸語言模型，并由 CRISmers 在胞內(nèi)環(huán)境產(chǎn)生的篩選數(shù)據(jù)提供“活性引導(dǎo)”，實(shí)現(xiàn)RNA適配體的一輪進(jìn)化與生成。

在 GRAPE-LM 中，活性引導(dǎo)機(jī)制將模型推向更高活性的方向，預(yù)訓(xùn)練核酸語言模型用于提出合理的高質(zhì)量候選序列。該框架在三類跨度顯著的靶標(biāo)上完成驗(yàn)證——人 T 細(xì)胞受體 CD3ε、SARS-CoV-2 刺突蛋白的 RBD，以及人源致癌轉(zhuǎn)錄因子 c-Myc（一種胞內(nèi)無序蛋白）。

更重要的是，GRAPE-LM 將“實(shí)驗(yàn)進(jìn)化”從傳統(tǒng)的多輪循環(huán)，重構(gòu)為“物理進(jìn)化+數(shù)字優(yōu)化”的兩階段：第一階段由 CRISmers 在細(xì)胞內(nèi)完成一輪篩選，第二階段由語言模型在更大序列空間中進(jìn)行數(shù)字化優(yōu)化與外推；在三類靶標(biāo)上，僅用 “ 一輪 ” 即可獲得優(yōu)于既往 SELEX 6–16 輪所得到的適配體的先導(dǎo)序列。這種效率躍遷也體現(xiàn)在起始文庫需求上： CRISmers+GRAPE-LM 路線可在約 108 規(guī)模的起始文庫上工作，而經(jīng)典 SELEX 常需要 1014–1016 量級；換言之，前者僅需后者約百萬分之一到億分之一的初始文庫規(guī)模。

在 CRISmers+GRAPE-LM 的新范式中，CRISPR 脫離了基因編輯的框架，在這里扮演的是“高保真胞內(nèi) RNA 數(shù)據(jù)發(fā)動(dòng)機(jī)”，捕獲 SELEX 等體外方法難以復(fù)現(xiàn)的胞內(nèi)內(nèi)源生物學(xué)機(jī)制 ；而 GRAPE-LM 則通過外推有限起始文庫，補(bǔ)足 CRISmers 通量受限的短板，并且引導(dǎo)生成更高活性 RNA 適配體。

加速 RNA 適配體進(jìn)化的強(qiáng)大新范式

這一工作僅僅將 CRISmers 和 GRAPE-LM 兩個(gè)工具使用一次。面向未來，多輪迭代有望進(jìn)一步提升分子質(zhì)量和成藥性。此外，GRAPE-LM 僅僅應(yīng)用了語言模型，物理模型的加入有望實(shí)現(xiàn)生成能力的進(jìn)一步加強(qiáng)。該技術(shù)路線也已成功用于多肽分子的高效發(fā)現(xiàn)，并與某知名藥企合作開展藥物開發(fā)（未發(fā)表結(jié)果）。

在與王宇的通訊中，核酸適配體領(lǐng)域開創(chuàng)者Jack Szostak評價(jià) CRISmers 和 GRAPE-LM 的工作 “ 非常有創(chuàng)造性，令人印象深刻 ” （ very creative and impressive ）。在論文審稿過程中，審稿人評價(jià)該工作 “ 超級創(chuàng)新 ” （ super innovative ），并被編輯團(tuán)隊(duì)選為亮點(diǎn)論文，邀請作者發(fā)表Research Briefing介紹論文成果和研究歷程。同時(shí)，Nature Biotechnology編輯團(tuán)隊(duì)發(fā)表評論，表達(dá)了對這項(xiàng)工作的 “ 興奮 ”（exciting） 。

深圳大學(xué)人工智能學(xué)院助理教授張軍和中國科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院合成生物學(xué)研究所助理研究員張菊為論文共同第一作者。中國科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院合成生物學(xué)研究所王宇研究員為論文通訊作者，天津大學(xué)藥學(xué)院張陽教授和深圳大學(xué)人工智能學(xué)院張軍助理教授為論文共同通訊作者。唐少軒、劉傳承、蔡雨珊、曾浩、孟翔杰、柳貝作為參與作者，對該工作做出了重要貢獻(xiàn)。

論文鏈接：

https://www.nature.com/articles/s41587-026-03007-5