許多患有神經(jīng)系統(tǒng)和精神疾病的患者，盡管接受了現(xiàn)代醫(yī)學(xué)和外科治療仍持續(xù)處于殘疾狀態(tài)。因此，迫切需要開發(fā)新型、安全、微創(chuàng)且可廣泛推廣的治療方法。近年來，聚焦超聲技術(shù)的進展正在開辟多個新的治療前沿。近日，多倫多大學(xué)Andres M. Lozano在Neuron發(fā)表相關(guān)綜述，本文論述了經(jīng)顱聚焦超聲作為一種潛在的人類腦部疾病治療工具的興起并圍繞以下3種不同應(yīng)用展開討論：

1高強度聚焦超聲（HIFU）用于在功能異常的腦區(qū)靶點產(chǎn)生治療性毀損灶；

2低強度聚焦超聲（LIFU）用于開放血腦屏障（BBB）；

3高強度聚焦超聲（HIFU）用于在功能異常的腦區(qū)靶點產(chǎn)生治療性毀損灶；

經(jīng)顱聚焦超聲（FUS）通過將機械能量精準聚焦于大腦深部，已成為一種具有變革意義的無創(chuàng)腦部治療技術(shù)，具備毫米級精度且無需切口或電離輻射。然而，在近70年的時間里，人們普遍認為顱骨幾乎不可穿透，限制了其在腦部的應(yīng)用。這一觀點源于Lynn等人早期在非人靈長類動物中的實驗：雖然超聲可誘導(dǎo)腦內(nèi)損傷灶，但伴隨嚴重的顱骨和皮膚壞死。研究發(fā)現(xiàn)，顱骨對超聲的高吸收率（超過腦組織10倍以上）以及聲速的高度可變性使其如同一個散焦透鏡，嚴重干擾聚焦效果。因此，早期的動物乃至部分人體治療不得不依賴開顱形成“顱窗”以實現(xiàn)熱效應(yīng)（如凝固或高溫）。真正的突破出現(xiàn)在研究人員采用高功率、大單元的球面相控陣列并結(jié)合水聽器信號校正相位畸變，成功實現(xiàn)了經(jīng)顱聚焦消融活體組織；同時，通過優(yōu)化頻率（600–700 kHz）、使用半球形陣列及表面冷卻等策略，有效控制了顱骨加熱。隨后，基于離體人顱骨測量與CT數(shù)據(jù)（包括厚度、形狀和密度）建立的非侵入性像差校正方法進一步提升了聚焦精度。將該技術(shù)與磁共振成像（MRI）融合，不僅實現(xiàn)了精準解剖靶向和實時溫度監(jiān)測，還能檢測亞損傷水平的溫升并量化生物效應(yīng)。這一系列進展推動了聚焦超聲從腦腫瘤的首次可行性驗證，逐步拓展至震顫及其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療，開啟了無創(chuàng)神經(jīng)調(diào)控與干預(yù)的新時代。

圖1 經(jīng)顱超聲的歷史、技術(shù)原理及其發(fā)展歷程

FUS應(yīng)用于大腦有多種方式。最初主要用于消融性神經(jīng)外科手術(shù)，但隨著經(jīng)顱聚焦技術(shù)的發(fā)展，研究者開始探索其他超聲介導(dǎo)的生物效應(yīng)。其中一大關(guān)鍵挑戰(zhàn)是血腦屏障（BBB）它雖保護中樞神經(jīng)系統(tǒng)，卻嚴重限制了藥物遞送。盡管早期已有研究提示超聲可增強BBB通透性，但直到2001年，才首次通過靜脈注射微泡結(jié)合超聲實現(xiàn)可靠且可重復(fù)的局灶性BBB開放。該方法利用微泡在超聲場中因高度可壓縮性而產(chǎn)生的劇烈振蕩，放大血管壁的機械運動，從而在僅需不到消融所需能量0.1%的低強度下即可安全、可逆地打開BBB。與此同時，經(jīng)顱聚焦也使低強度聚焦超聲（LIFU）用于神經(jīng)調(diào)控成為可能。雖然早年已有超聲誘導(dǎo)神經(jīng)效應(yīng)的報道，但真正推動該領(lǐng)域發(fā)展的是Tyler等人在體外和小鼠模型中的研究，后續(xù)多項工作證實LIFU具備高空間精度并能可靠誘發(fā)生理反應(yīng)。此類神經(jīng)調(diào)控效應(yīng)已在非人靈長類動物和人類中得到驗證，但某些在小型動物中觀察到的現(xiàn)象（如經(jīng)顱超聲刺激TUS引發(fā)的運動收縮）尚未在人類中復(fù)現(xiàn)。造成這種差異的主要原因包括：小型動物顱腔在所用低頻下易形成駐波以及超聲在顱骨中傳導(dǎo)產(chǎn)生的聲音可傳至內(nèi)耳，引發(fā)驚跳反射，可能被誤認為真正的神經(jīng)激活。這些混雜因素不僅引發(fā)了對超聲神經(jīng)調(diào)控機制的深入討論，也增加了明確其特異性物理-生物效應(yīng)的復(fù)雜性。

圖2 FUS的多種治療模式

盡管迄今為止尚無法在人類中通過經(jīng)顱超聲刺激直接誘發(fā)運動神經(jīng)元激活并引起肌肉收縮，但已有研究在健康受試者中觀察到更為細微的神經(jīng)調(diào)控效應(yīng)，這些效應(yīng)出現(xiàn)在足以排除熱效應(yīng)和空化效應(yīng)的低強度條件下。為解釋超聲與神經(jīng)組織之間的相互作用，學(xué)界提出了多種理論，其中主流觀點認為，超聲所產(chǎn)生的輻射力引起的組織微位移或?qū)C械敏感離子通道或機械感受器的激活，可能是關(guān)鍵機制之一。目前關(guān)于經(jīng)顱超聲刺激的作用機制和潛在應(yīng)用存在大量假說，對其生物學(xué)后果的認識也在不斷加深，但尚未就神經(jīng)調(diào)控效應(yīng)的根本原理達成共識。盡管存在這種不確定性，全球范圍內(nèi)已啟動大量研究并有越來越多的臨床證據(jù)表明經(jīng)顱超聲刺激治療可為多種患者帶來獲益。從早期的超聲消融，到血腦屏障開放，再到近年來興起的神經(jīng)調(diào)控，該領(lǐng)域發(fā)表的論文數(shù)量和臨床試驗規(guī)模持續(xù)快速增長，這本身已成為聚焦超聲研究活躍度的重要指標。

圖3 聚焦超聲在腦部的生物學(xué)效應(yīng)與應(yīng)用

多種聚焦超聲治療模式正在多個腦區(qū)靶點中被廣泛研究。通過高強度聚焦超聲對病理性腦組織進行局灶損毀或中斷功能失調(diào)的神經(jīng)環(huán)路可在運動障礙患者中產(chǎn)生顯著的治療效果，并有望拓展至其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病。聚焦超聲在此類應(yīng)用中具有獨特優(yōu)勢，它是一種微創(chuàng)甚至無切口手術(shù)，無需開顱即可精準毀損深部腦結(jié)構(gòu)。在操作過程中，超聲能量以逐步遞增的方式分次施加，使醫(yī)生能夠在術(shù)中實時監(jiān)測病灶的位置與大小，并迅速評估療效及潛在不良反應(yīng)。例如，在帕金森病或特發(fā)性震顫患者的丘腦腹中間核形成足夠大小的超聲消融灶后，震顫可立即停止。這一突破得益于多項技術(shù)進步，包括采用多達一千余個換能器單元的相控陣列，可將超聲束精確聚焦于單一深部腦靶點以及結(jié)合磁共振成像實現(xiàn)近實時溫度監(jiān)測與解剖定位。在磁共振引導(dǎo)下，聚焦超聲束可在十至六十秒內(nèi)向靶區(qū)傳遞一萬至四萬焦耳的能量，使局部溫度升至約六十攝氏度，從而實現(xiàn)可控的熱凝固壞死。此類技術(shù)被稱為磁共振引導(dǎo)聚焦超聲，其空間分辨率達一至二毫米，精準度由磁共振成像提供保障。

圖4 磁共振引導(dǎo)聚焦超聲在腦部損毀治療中的應(yīng)用

經(jīng)顱聚焦超聲在人腦中的研究具有重要科學(xué)與臨床意義：它開創(chuàng)了無創(chuàng)、精準調(diào)控或損毀深部腦區(qū)的新范式，突破了傳統(tǒng)手術(shù)和神經(jīng)調(diào)控手段的局限；不僅能用于治療運動障礙、精神疾病、神經(jīng)退行性疾病和腦腫瘤，還通過靶向干預(yù)幫助揭示腦功能的因果機制；結(jié)合磁共振引導(dǎo)，可實現(xiàn)個體化、實時監(jiān)控的精準治療，加速從基礎(chǔ)研究到臨床應(yīng)用的轉(zhuǎn)化，成為連接神經(jīng)科學(xué)與腦疾病干預(yù)的關(guān)鍵橋梁。

參考文獻：Lipsman N, Hynynen K, Chen R, Lozano AM. Transcranial focused ultrasound in the human brain. Neuron. 2026 Jan 28:S0896-6273(25)00888-8.

doi: 10.1016/j.neuron.2025.11.015. Epub ahead of print. PMID: 41610842.

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