（來源：麻省理工科技評論）

免疫治療與疫苗研究領(lǐng)域一直以來的目標(biāo)，是誘導(dǎo)人體產(chǎn)生能夠中和 HIV、流感等致命病毒的抗體。其中，“廣譜中和抗體” 備受關(guān)注，這類抗體理論上能夠清除 HIV 等病毒的多種毒株，而 HIV 這類病毒會通過快速變異躲避人體免疫系統(tǒng)的攻擊。

麻省理工學(xué)院與斯克里普斯研究所（Scripps Research Institute）的研究人員現(xiàn)已研發(fā)出一種疫苗，該疫苗能夠大量增殖稀有前體 B 細(xì)胞，這類細(xì)胞可進(jìn)一步分化產(chǎn)生廣譜中和抗體。增殖這類細(xì)胞是研發(fā)有效 HIV 疫苗的首要步驟。

該疫苗設(shè)計(jì)以 DNA 而非蛋白質(zhì)作為支架，構(gòu)建病毒樣顆粒，顆粒表面展示大量經(jīng)人工改造的 HIV 免疫原 eOD-GT8，這種免疫原由斯克里普斯研究所研發(fā)。在人源化小鼠模型實(shí)驗(yàn)中，與一種已在人體臨床試驗(yàn)中表現(xiàn)出顯著效果的蛋白質(zhì)病毒樣顆粒疫苗相比，該疫苗誘導(dǎo)產(chǎn)生的前體 B 細(xì)胞數(shù)量大幅增加。

臨床前研究顯示，這款 DNA 病毒樣顆粒疫苗誘導(dǎo)產(chǎn)生的目標(biāo) B 細(xì)胞數(shù)量，是那款已證實(shí)高效的臨床用蛋白質(zhì)疫苗的八倍。

麻省理工學(xué)院生物工程學(xué)教授、麻省理工學(xué)院-哈佛大學(xué)布羅德研究所副研究員馬克?巴特（Mark Bathe）表示：“斯克里普斯研究所那款病毒樣顆粒疫苗本就表現(xiàn)出色，而這款 DNA 病毒樣顆粒疫苗的效果更勝一籌，這讓我們都十分意外。這些早期臨床前研究結(jié)果表明，這種全新的首創(chuàng)病毒樣顆粒疫苗具有突破性潛力，有望改變我們對多種適應(yīng)癥主動(dòng)免疫治療及疫苗設(shè)計(jì)的現(xiàn)有認(rèn)知?！?/p>

研究人員還發(fā)現(xiàn)，這種 DNA 支架在結(jié)合人工改造的 HIV 抗原時(shí)，不會引發(fā)免疫反應(yīng)。這意味著在需要加強(qiáng)免疫策略的情況下，如針對 HIV 這類難治疾病，該 DNA 病毒樣顆?？捎糜谶f送多種抗原。

斯克里普斯研究所免疫學(xué)與微生物學(xué)教授、霍華德?休斯醫(yī)學(xué)研究所研究員達(dá)雷爾?歐文（Darrell Irvine）表示：“這款 DNA 病毒樣顆粒讓我們首次得以驗(yàn)證，靶向病毒樣顆粒本身的 B 細(xì)胞是否會抑制目標(biāo) B 細(xì)胞反應(yīng)的產(chǎn)生，這是疫苗免疫學(xué)領(lǐng)域長期存在的一個(gè)疑問?！?/p>

巴特與歐文是這項(xiàng)研究的資深作者，相關(guān)研究成果今日發(fā)表于《科學(xué)》期刊。該論文的第一作者是 2025 屆博士畢業(yè)生安娜?羅曼諾夫（Anna Romanov）。

這項(xiàng)新研究是全球范圍內(nèi)開發(fā)現(xiàn)有主動(dòng)免疫治療方法與疫苗的重要組成部分，這類療法和疫苗旨在擴(kuò)增特定譜系的 B 細(xì)胞。人類體內(nèi)都具備產(chǎn)生能夠中和 HIV 的 B 細(xì)胞所需的基因，但這類 B 細(xì)胞極為稀有，且需要經(jīng)過多次突變才能分化為可產(chǎn)生廣譜中和抗體的細(xì)胞。不過，只要接觸到特定的抗原序列，這類細(xì)胞理論上可逐步分化，最終產(chǎn)生所需的廣譜中和抗體。

以 HIV 為例，美國國立衛(wèi)生研究院的研究人員于 2010 年發(fā)現(xiàn)了一種名為 VRC01 的目標(biāo)抗體。當(dāng)時(shí)他們在研究感染 HIV 卻未發(fā)展為艾滋病的患者時(shí)，發(fā)現(xiàn)了這種抗體。這一發(fā)現(xiàn)促使全球科研人員致力于研發(fā)能夠誘導(dǎo)人體產(chǎn)生這種目標(biāo)抗體的 HIV 疫苗，但這至今仍是一項(xiàng)艱巨的挑戰(zhàn)。

研究人員認(rèn)為，誘導(dǎo)人體產(chǎn)生 HIV 中和抗體需要經(jīng)過三個(gè)階段的疫苗接種，每個(gè)階段由不同的抗原啟動(dòng)，這些抗原助力引導(dǎo) B 細(xì)胞朝著正確的目標(biāo)——HIV 天然包膜蛋白 gp120 分化。

2013 年，斯克里普斯研究所免疫學(xué)與微生物學(xué)教授威廉?希夫（William Schief）公布了一種名為 eOD-GT6 的人工抗原，該抗原可用于疫苗接種的首個(gè)階段，即激活階段。其團(tuán)隊(duì)隨后將這種抗原升級為 eOD-GT8。將 eOD-GT8 展示在蛋白質(zhì)病毒樣顆粒上制成疫苗，無論是在小鼠實(shí)驗(yàn)中，還是近期開展的人體試驗(yàn)中，都成功誘導(dǎo)產(chǎn)生了 VRC01 抗體的早期前體，這是研發(fā) HIV 疫苗關(guān)鍵的第一步。

但這種蛋白質(zhì)病毒樣顆粒疫苗也會誘導(dǎo)產(chǎn)生大量 “非目標(biāo)” 抗體，這類抗體會與無關(guān)且可能嚴(yán)重干擾免疫反應(yīng)的蛋白質(zhì)病毒樣顆粒本身結(jié)合。這可能會對增殖 HIV 相關(guān)目標(biāo) B 細(xì)胞以及開展其他難度較大的免疫治療應(yīng)用產(chǎn)生未知影響。

巴特與歐文的實(shí)驗(yàn)室著手驗(yàn)證，能否用 DNA 而非蛋白質(zhì)制成的顆粒遞送激活階段的抗原。這類納米級顆粒通過 DNA 折紙技術(shù)制備，該技術(shù)能夠精準(zhǔn)控制合成 DNA 的結(jié)構(gòu)，讓研究人員可在特定位置連接病毒抗原。

2024 年，巴特與哈佛醫(yī)學(xué)院副教授、拉根研究所首席研究員丹尼爾?林伍德（Daniel Lingwood）證實(shí)，這種 DNA 病毒樣顆粒具備相關(guān)作用。他們推測，該顆?；蛟S還能誘導(dǎo)更具針對性的抗體反應(yīng)。

基于這些研究成果，在巴特與歐文共同指導(dǎo)下，羅曼諾夫嘗試將 DNA 病毒樣顆粒應(yīng)用于斯克里普斯研究所研發(fā)的以 eOD-GT8 為基礎(chǔ)的 HIV 激活疫苗中。

羅曼諾夫表示：“我們此前針對 DNA 病毒樣顆粒展示新冠病毒抗原開展的研究發(fā)現(xiàn)，DNA 病毒樣顆粒能夠讓免疫反應(yīng)集中作用于目標(biāo)抗原。HIV 相關(guān)研究中，目標(biāo) B 細(xì)胞極為稀有，因此這種特性在此類研究中顯得尤為實(shí)用?；诖?，我們推測，借助無免疫原性的 DNA 納米顆粒遞送疫苗，減少其他無關(guān) B 細(xì)胞的競爭，或許能提高這些稀有細(xì)胞的存活概率。”

但初期小鼠實(shí)驗(yàn)顯示，該疫苗在首次接種激活劑量后，未能誘導(dǎo)產(chǎn)生足夠的早期 B 細(xì)胞反應(yīng)。

羅曼諾夫及其團(tuán)隊(duì)對 DNA 病毒樣顆粒進(jìn)行重新設(shè)計(jì)后發(fā)現(xiàn)，直徑更小且展示 60 個(gè)而非 30 個(gè)人工抗原的版本，無論是在抗原特異性 B 細(xì)胞的總數(shù)量上，還是針對 HIV 特定目標(biāo)區(qū)域的 B 細(xì)胞占比上，表現(xiàn)都遠(yuǎn)超臨床使用的蛋白質(zhì)病毒樣顆粒疫苗。這是因?yàn)樵擃w粒在淋巴結(jié) B 細(xì)胞濾泡中的留存能力得到提升，同時(shí)能更好地與輔助性 T 細(xì)胞協(xié)同作用，而輔助性 T 細(xì)胞有助于促進(jìn) B 細(xì)胞存活。

總體而言，經(jīng)過這些改進(jìn)，該顆粒誘導(dǎo)產(chǎn)生的目標(biāo) B 細(xì)胞數(shù)量，是 eOD-GT8 蛋白質(zhì)支架疫苗的八倍。林伍德實(shí)驗(yàn)室得出的另一項(xiàng)重要發(fā)現(xiàn)是，相比蛋白質(zhì)病毒樣顆粒，DNA 顆粒能更高效地促使 VRC01 前體 B 細(xì)胞分化產(chǎn)生 VRC01 抗體。

同時(shí)擔(dān)任莫德納公司蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)副總裁的希夫稱：“疫苗免疫學(xué)領(lǐng)域一直在深入研究一個(gè)問題，即針對疫苗抗原上特定保護(hù)性表位的 B 細(xì)胞反應(yīng)，是否會因針對同一抗原上相鄰非目標(biāo)表位的反應(yīng)而受到抑制。其他一些研究的數(shù)據(jù)顯示，非目標(biāo)反應(yīng)或許不會產(chǎn)生太大影響，但這項(xiàng)研究有力地證明，借助 DNA 病毒樣顆粒減少非目標(biāo)反應(yīng)，能夠提升理想的目標(biāo)反應(yīng)效果?！?/p>

未參與這項(xiàng)研究的洛克菲勒大學(xué)免疫學(xué)、病毒學(xué)與微生物學(xué)教授加夫里爾?維克托拉（Gabriel Victora）表示：“納米顆粒制劑雖能有效增強(qiáng)針對多種抗原的抗體反應(yīng)，但始終存在一個(gè)棘手問題，即針對顆粒自身結(jié)構(gòu)抗原的特異性 B 細(xì)胞產(chǎn)生的競爭，是否會影響針對目標(biāo)表位的抗體反應(yīng)。利用 B 細(xì)胞對核酸天然耐受這一特性制成的 DNA 顆粒，是解決該問題的巧妙方案。研究團(tuán)隊(duì)開展的精準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)清晰表明，該策略可讓難以靶向的表位更易被作用?！?/p>

研究人員目前正在研究證實(shí)，DNA 病毒樣顆粒支架不會誘導(dǎo)產(chǎn)生針對支架本身的抗體，這意味著它可用于遞送疫苗接種系列中所需的第二種乃至第三種抗原。對于眾多抗原而言，在這類或其他應(yīng)用中，蛋白質(zhì)病毒樣顆粒支架會產(chǎn)生非目標(biāo)、無關(guān)的免疫反應(yīng)，進(jìn)而影響目標(biāo)抗體的產(chǎn)生，而 DNA 病毒樣顆粒或許能顯著提升針對這些抗原的目標(biāo)抗體產(chǎn)生效率。

巴特稱：“本研究的一項(xiàng)突破在于，通過嚴(yán)謹(jǐn)?shù)臋C(jī)制分析，證實(shí)了 DNA 病毒樣顆粒能夠讓免疫反應(yīng)集中作用于目標(biāo)抗原，這源于我們此前發(fā)現(xiàn)的 DNA 支架具有無免疫原性這一特性，這種支架不會引發(fā)免疫系統(tǒng)的反應(yīng)?！?/p>

研究人員指出，從更廣泛的層面來看，這種新型病毒樣顆粒可用于誘導(dǎo)產(chǎn)生針對流感等大流行疾病的其他保護(hù)性抗體反應(yīng)，甚至可能用于應(yīng)對化學(xué)戰(zhàn)劑。此外，它還可作為主動(dòng)免疫療法的載體，誘導(dǎo)產(chǎn)生靶向 β 淀粉樣蛋白或 tau 蛋白的抗體，用于治療阿爾茨海默病等退行性疾?。灰部烧T導(dǎo)產(chǎn)生靶向阿片類藥物、尼古丁等有害化學(xué)物質(zhì)的抗體，幫助成癮者戒除癮癥。

這項(xiàng)研究獲得了多方資助，包括美國國立衛(wèi)生研究院、麻省總醫(yī)院-麻省理工學(xué)院-哈佛大學(xué)拉根研究所、霍華德?休斯醫(yī)學(xué)研究所、美國國家科學(xué)基金會、諾和諾德基金會、美國國家癌癥研究所授予科赫研究所的核心支持基金、美國國家環(huán)境健康科學(xué)研究所、蓋茨基金會艾滋病疫苗研發(fā)合作項(xiàng)目、國際艾滋病疫苗倡議中和抗體中心、美國國家過敏和傳染病研究所，以及美國陸軍研究辦公室通過麻省理工學(xué)院士兵納米技術(shù)研究所提供的資助。

https://news.mit.edu/2026/new-vaccine-platform-promotes-rare-protective-b-cells-0205