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癌癥治療最怕什么？不是腫瘤太大，而是藥物太毒。許多患者并非死于癌癥本身，而是被化療藥物的副作用拖垮。

近年來(lái)，針對(duì)mTOR信號(hào)通路的靶向藥被視為精準(zhǔn)醫(yī)療的希望。但這類藥物常伴隨肝損傷、肺纖維化等嚴(yán)重毒性，讓醫(yī)生在療效與安全性之間艱難權(quán)衡。

近日，中國(guó)科學(xué)院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院傳來(lái)好消息。研究團(tuán)隊(duì)開發(fā)出一種名為T133的新型mTOR抑制劑。在胃癌小鼠模型中，該藥物抑瘤率高達(dá)92%，且未引起明顯的器官損傷。這項(xiàng)成果發(fā)表在《藥物化學(xué)雜志》上。

要理解T133的價(jià)值，先得認(rèn)識(shí)mTOR。這個(gè)蛋白復(fù)合體是細(xì)胞內(nèi)的"營(yíng)養(yǎng)傳感器"，調(diào)控著生長(zhǎng)、增殖與存活。

當(dāng)mTOR異常激活，細(xì)胞會(huì)瘋狂分裂。胃癌、肺癌、乳腺癌等多種實(shí)體瘤中，都能觀察到這條通路的過(guò)度活躍。因此，mTOR成為抗癌藥物研發(fā)的"黃金靶點(diǎn)"。

目前已上市的mTOR抑制劑屈指可數(shù)。第一代藥物如雷帕霉素及其衍生物（依維莫司等）屬于變構(gòu)抑制劑，易產(chǎn)生耐藥性且適用瘤種有限。第二代ATP競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑雖活性更強(qiáng)，但毒性問(wèn)題突出，臨床開發(fā)屢屢受挫。

T133屬于第二代ATP競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑。研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)理性藥物設(shè)計(jì)，在4-氨基蝶啶-7(8H)-酮骨架上引入特定基團(tuán)。

分子模擬顯示，羥基苯并呋喃和反式環(huán)己烷羧酸片段可與mTOR形成氫鍵和鹽橋。這種精準(zhǔn)對(duì)接賦予T133極高的親和力，同時(shí)避免誤傷其他激酶。

細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中，T133對(duì)胃癌、肺癌、乳腺癌細(xì)胞均表現(xiàn)出強(qiáng)效抑制。在HGC-27胃癌移植瘤模型中，口服30mg/kg劑量即可實(shí)現(xiàn)83%的腫瘤抑制率。當(dāng)劑量提升至60mg/kg，抑瘤率攀升至92%。

這一數(shù)據(jù)與已進(jìn)入臨床研究的PF-04691502相當(dāng)，但安全性呈現(xiàn)出天壤之別。

現(xiàn)有mTOR抑制劑的"阿喀琉斯之踵"在于脫靶毒性。PF-04691502等化合物曾導(dǎo)致受試者出現(xiàn)肝損傷、肺損傷及皮膚毒性，臨床試驗(yàn)被迫調(diào)整甚至終止。

T133在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中展現(xiàn)出令人驚喜的寬容度。治療組小鼠的心、肝、腎等重要器官未見明顯病理?yè)p傷，血液生化指標(biāo)保持穩(wěn)定。遺傳毒性和心臟安全性篩查也未亮紅燈。

這種"高效低毒"的特性源于分子設(shè)計(jì)的精妙。T133對(duì)mTOR的選擇性極高，對(duì)主要藥物代謝酶抑制較弱，減少了藥物相互作用風(fēng)險(xiǎn)。口服生物利用度良好，具備成為臨床候選藥物的潛質(zhì)。

近年來(lái)，隨著基礎(chǔ)研究和藥物化學(xué)能力的提升，中國(guó)科學(xué)家開始從"跟跑"轉(zhuǎn)向"并跑"。此次廣州生物醫(yī)藥與健康研究院的研究立足臨床未滿足需求，通過(guò)理性設(shè)計(jì)突破第二代抑制劑的毒性瓶頸，體現(xiàn)了源頭創(chuàng)新的能力。

T133目前處于臨床前研究階段。若后續(xù)臨床試驗(yàn)?zāi)軓?fù)現(xiàn)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中的安全性優(yōu)勢(shì)，將為胃癌、肺癌等實(shí)體瘤患者提供新的治療選擇。更重要的是，這類具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的候選分子，標(biāo)志著中國(guó)抗癌藥物研發(fā)正從"me-too"向"first-in-class"邁進(jìn)。