1817年，詹姆斯·帕金森（James Parkinson）在《一篇關(guān)于震顫麻痹的論文》（An Essay on the Shaking Palsy）中詳細(xì)描述了一種被稱為“震顫麻痹”的疾病，患者不僅面臨無意識的震顫和肌無力，甚至在行走時會不由自主地變?yōu)樾∨?。兩百年過去了，這種后來以他名字命名的疾病——帕金森病（Parkinson's Disease，PD），已經(jīng)成為全球第二大常見的神經(jīng)退行性疾病，我國已有超過500萬帕金森病患者，占全球帕金森病患者數(shù)量約一半。

雖然有了 左旋多巴（L-dopa）這樣的“黃金標(biāo)準(zhǔn)”藥物，但其局限性亦日益凸顯。隨著病程進(jìn)展和長期用藥，患者常出現(xiàn)運(yùn)動波動（如“劑末效應(yīng)”）和異動癥，且非運(yùn)動癥狀（如認(rèn)知障礙、疼痛）往往缺乏有效干預(yù)手段。因此，開發(fā)能夠兼顧多巴胺能與非多巴胺能通路，且具有潛在神經(jīng)保護(hù)作用的新型藥物，成為神經(jīng)藥理學(xué)研究的重點(diǎn)方向。

今天我們要講述的就是——沙芬酰胺（Safinamide）。沙芬酰胺作為一種具有雙重作用機(jī)制的新型α-氨基酰胺衍生物，其研發(fā)歷程展現(xiàn)了從抗癲癇藥物篩選到抗帕金森病藥物開發(fā)的轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)邏輯。本文將詳細(xì)回顧 沙芬酰胺 的發(fā)現(xiàn)過程、構(gòu)效關(guān)系研究、獨(dú)特的作用機(jī)制及其臨床應(yīng)用價值。

一、藥物發(fā)現(xiàn)：從米拉醋胺到沙芬酰胺的演進(jìn)

藥物研發(fā)往往充滿了偶然。沙芬酰胺 的故事始于一個叫做 米拉醋胺（Milacemide）的化合物。米拉醋胺 的化學(xué)結(jié)構(gòu)相對簡單，是一種乙酰胺衍生物（2-n-戊氨基乙酰胺）。

米拉醋胺 最初被設(shè)計為抗癲癇藥物，它在某些特定的癲癇模型（如荷包牡丹堿誘導(dǎo)的癲癇）中表現(xiàn)出色，但在其他模型中卻效果平平 。更有趣的是，米拉醋胺 是大腦中單胺氧化酶B（MAO-B）的底物，它會被代謝成甘氨酸——一種抑制性神經(jīng)遞質(zhì)。科學(xué)家們原本寄希望于它能成為一種治療癲癇的重磅炸彈，但臨床試驗結(jié)果令人失望。我在摩熵醫(yī)藥數(shù)據(jù)庫中回溯該項目歷史時發(fā)現(xiàn)，米拉醋胺 的開發(fā)因療效未達(dá)預(yù)期而在當(dāng)時被迫終止。

截圖來源：摩熵醫(yī)藥-全球藥物研發(fā)數(shù)據(jù)庫

盡管 米拉醋胺 作為藥物失敗了，但它留下的生化線索卻引起了埃爾巴公司藥物化學(xué)家保羅·皮瓦內(nèi)羅（Paolo Pevarello）及其團(tuán)隊的濃厚興趣。他們注意到，米拉醋胺 雖然抗驚厥效果不佳，但它確實(shí)是MAO-B的底物，且其分子骨架具有良好的代謝穩(wěn)定性。這引發(fā)了一個關(guān)鍵的科學(xué)問題：是否可以通過修飾這個分子骨架，切斷其生成甘氨酸的代謝路徑，轉(zhuǎn)而強(qiáng)化其自身的神經(jīng)調(diào)節(jié)活性？

為了回答這個問題，研究團(tuán)隊啟動了一項龐大的構(gòu)效關(guān)系（SAR）研究計劃。他們不再將目標(biāo)局限于尋找甘氨酸的前體，而是試圖合成一類全新的α-氨基酰胺衍生物。

這項化學(xué)工程主要圍繞分子的三個核心區(qū)域進(jìn)行改造：

1. 氨基末端：研究人員移除了 米拉醋胺 原有的戊基鏈，嘗試引入更復(fù)雜的基團(tuán)，以改變分子的親脂性和受體結(jié)合能力。

2. 芳香環(huán)區(qū)域：他們引入了芐基結(jié)構(gòu)，并在芳環(huán)的不同位置嘗試添加鹵素（如氯、氟）或烷氧基取代基。這被證明是決定活性的關(guān)鍵步驟。

3. 連接臂：調(diào)整兩個芳香環(huán)之間的距離和連接方式，以優(yōu)化分子在靶點(diǎn)口袋中的空間構(gòu)象。

在合成了數(shù)百個化合物并進(jìn)行了艱苦的篩選后，規(guī)律逐漸浮出水面。數(shù)據(jù)顯示，保留芐基仲氨基結(jié)構(gòu)對于保持活性至關(guān)重要，而引入大的親脂性基團(tuán)（特別是芐氧基）能顯著提升抗驚厥效力。更重要的是，研究人員發(fā)現(xiàn)，這些新分子的抗癲癇活性與甘氨酸的生成毫無關(guān)系，也與單純的MAO抑制作用不完全平行。這意味著，他們可能觸碰到了一個新的作用機(jī)制。

在眾多衍生物中，代號為PNU-151774E的分子脫穎而出。它的化學(xué)名稱是(S)-2-[[(3-氟芐基)氧基]芐基]氨基]丙酰胺甲磺酸鹽，即后來的 沙芬酰胺（Safinamide）。

沙芬酰胺 的結(jié)構(gòu)優(yōu)化可謂是神來之筆：

?氟原子的引入：在遠(yuǎn)端苯環(huán)的間位（3-位）引入一個氟原子。這一微小的改動極大地提高了分子的代謝穩(wěn)定性，并增強(qiáng)了其穿透血腦屏障的能力。相比于氯代衍生物，氟代衍生物通常具有更佳的藥代動力學(xué)性質(zhì)。

?手性的選擇：研究團(tuán)隊特意分離并測試了(R)-對映體和(S)-對映體。雖然兩者在抗驚厥活性上差異不大，但(S)-對映體在安全性方面表現(xiàn)更優(yōu)，引發(fā)行為毒性的劑量遠(yuǎn)高于(R)-對映體，因此被選為候選藥物。

?雙重特性的顯現(xiàn)：最令人興奮的是，沙芬酰胺 不僅展現(xiàn)出了強(qiáng)大的電壓依賴性鈉通道阻滯能力（這是其抗癲癇活性的基礎(chǔ)），還被意外發(fā)現(xiàn)是一個極其強(qiáng)效且高度選擇性的MAO-B抑制劑。

這種獨(dú)特的“一石二鳥”特性——既能通過抑制MAO-B提升多巴胺水平，又能通過離子通道調(diào)節(jié)抑制谷氨酸釋放——讓研究人員意識到，這個本為癲癇設(shè)計的分子，可能是帕金森病治療領(lǐng)域夢寐以求的“圣杯”。于是，研發(fā)方向發(fā)生了戰(zhàn)略性轉(zhuǎn)折，沙芬酰胺 正式踏上了抗帕金森病的征途。

二、藥理學(xué)機(jī)制：雙重靶點(diǎn)

與傳統(tǒng)單靶點(diǎn)藥物不同，沙芬酰胺 具有高度差異化的多模式作用機(jī)制，這為其在PD治療中的廣泛應(yīng)用奠定了理論基礎(chǔ)。

1. 高選擇性、可逆的MAO-B抑制

沙在帕金森病的早期和中期，治療的核心目標(biāo)是維持紋狀體內(nèi)多巴胺的濃度。單胺氧化酶B（MAO-B）是負(fù)責(zé)降解突觸間隙多巴胺的關(guān)鍵酶。

?極致的選擇性

沙芬酰胺 對MAO-B表現(xiàn)出了驚人的選擇性。體外實(shí)驗數(shù)據(jù)顯示，它抑制MAO-B的能力是抑制MAO-A（主要負(fù)責(zé)代謝5-羥色胺和去甲腎上腺素）的1000至5000倍。這種高選擇性至關(guān)重要，因為它從根本上避免了非選擇性MAO抑制劑常見的“奶酪效應(yīng)”。患者在服用 沙芬酰胺 時，無需像服用老一代藥物那樣嚴(yán)格限制富含酪胺的食物（如陳年奶酪、紅酒），極大地提高了患者的生活質(zhì)量和依從性。

?可逆性的優(yōu)勢

與 司來吉蘭（Selegiline）和 雷沙吉蘭（Rasagiline）等不可逆的“自殺性”抑制劑不同，沙芬酰胺 是一種可逆性抑制劑。不可逆抑制劑會與酶形成共價鍵，永久性地破壞酶的活性，機(jī)體必須合成新的酶蛋白才能恢復(fù)功能，這一過程可能需要數(shù)周。而 沙芬酰胺 與MAO-B的結(jié)合是動態(tài)平衡的，一旦停藥，酶活性可在數(shù)小時至一天內(nèi)恢復(fù)。這種特性賦予了臨床醫(yī)生極大的靈活性，特別是在需要緊急手術(shù)或調(diào)整藥物方案時，安全性更高。

2. 離子通道阻滯與非多巴胺能調(diào)節(jié)

這是 沙芬酰胺 區(qū)別于其他MAO-B抑制劑的核心特征。

?鈉通道阻滯

電生理研究證實(shí)，沙芬酰胺 呈狀態(tài)依賴性地阻斷電壓門控鈉通道，優(yōu)先結(jié)合于失活態(tài)通道。這意味著它能選擇性地抑制病理狀態(tài)下的高頻神經(jīng)元放電，而不影響正常的低頻生理放電。

?谷氨酸釋放抑制

通過調(diào)節(jié)N型鈣通道，沙芬酰胺 能有效抑制突觸前膜興奮性氨基酸（谷氨酸）的過度釋放。鑒于谷氨酸興奮性毒性在PD神經(jīng)退行性變及異動癥發(fā)生中的關(guān)鍵作用，這一機(jī)制提示沙芬酰胺可能具有神經(jīng)保護(hù)及抗異動癥的潛力。

沙芬酰胺在神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的多種作用（doi:10.1016/j.brainresbull.2020.12.01）

三、臨床前及臨床評價

在進(jìn)入人體試驗之前，沙芬酰胺 在動物模型中經(jīng)歷了一系列嚴(yán)苛的測試，這些數(shù)據(jù)為其獨(dú)特的雙重機(jī)制提供了堅實(shí)的生物學(xué)證據(jù)。

1. 抗癲癇譜系的確認(rèn)

鑒于其身世，沙芬酰胺 首先在嚙齒類動物的癲癇模型中證明了自己。在最大電擊（MES）模型中，沙芬酰胺 通過口服和腹腔注射均顯示出強(qiáng)效的抗驚厥作用，其ED50值與 苯妥英鈉、卡馬西平 等經(jīng)典藥物相當(dāng)甚至更優(yōu)。更重要的是，它對化學(xué)誘導(dǎo)的癲癇（如荷包牡丹堿、苦味毒素誘導(dǎo)）也有效，這表明其作用機(jī)制不同于單純的GABA能藥物，印證了其鈉通道阻滯劑的屬性。

2. 帕金森病模型的全面勝利

在確認(rèn)了MAO-B抑制活性后，研究重心轉(zhuǎn)移到了帕金森病模型上。

?MPTP模型（小鼠與靈長類）：MPTP是一種能夠選擇性破壞多巴胺神經(jīng)元的毒素。在MPTP處理的小鼠和獼猴中，沙芬酰胺 被證明能夠顯著增強(qiáng)左旋多巴的療效。數(shù)據(jù)顯示，當(dāng)給予閾下劑量（原本無效的低劑量）的 左旋多巴 時，如果聯(lián)用 沙芬酰胺，動物的運(yùn)動功能得到了完全恢復(fù)。這證明了其“多巴胺節(jié)省”（Dopamine-sparing）效應(yīng)。

?6-OHDA大鼠模型：這是經(jīng)典的單側(cè)損毀模型。注射6-羥基多巴胺（6-OHDA）的大鼠在接受左旋多巴治療時會產(chǎn)生向健側(cè)的旋轉(zhuǎn)行為。長期使用 左旋多巴 會導(dǎo)致旋轉(zhuǎn)持續(xù)時間縮短（模擬“劑末效應(yīng)”）。沙芬酰胺 不僅延長了 左旋多巴 的起效時間，還有效減少了與異動癥相關(guān)的異常行為模式。

?微透析技術(shù)的直接證據(jù)：研究人員利用腦微透析技術(shù)，直接測量了帕金森病模型大鼠紋狀體和黑質(zhì)區(qū)域的神經(jīng)遞質(zhì)水平。結(jié)果令人振奮：沙芬酰胺 在給藥后，不僅使得突觸間隙的多巴胺水平顯著上升，而且顯著降低了由刺激誘發(fā)的谷氨酸水平升高。這是其“非多巴胺能機(jī)制”在活體動物中的直接證據(jù)。

這些扎實(shí)的臨床前數(shù)據(jù)，不僅確認(rèn)了 沙芬酰胺 的安全性和有效性，更描繪出了一幅清晰的藥理學(xué)圖譜，為隨后的臨床試驗設(shè)計指明了方向：它不僅僅是一個MAO-B抑制劑，更是一個能夠調(diào)節(jié)谷氨酸網(wǎng)絡(luò)的神經(jīng)穩(wěn)定劑。

四、臨床開發(fā)征程：循證醫(yī)學(xué)的里程碑

沙芬酰胺 的臨床開發(fā)計劃宏大而嚴(yán)謹(jǐn)，涵蓋了從早期到晚期各個階段的帕金森病患者。通過一系列代號為016、018、SETTLE和MOTION的大型多中心臨床試驗，沙芬酰胺 逐步確立了其在帕金森病治療版圖中的地位。

沙芬酰胺全球臨床試驗

圖源：摩熵醫(yī)藥數(shù)據(jù)庫

1. 早期帕金森病的探索（MOTION研究）

雖然最終獲批的主要適應(yīng)癥是晚期PD，但 沙芬酰胺 在早期PD中的探索同樣具有科學(xué)價值。

研究設(shè)計：MOTION研究是一項為期24周的雙盲、安慰劑對照試驗，旨在評估 沙芬酰胺（50mg和100mg）作為單一多巴胺受體激動劑（如羅匹尼羅、普拉克索）的輔助治療，對早期帕金森病患者的療效。

結(jié)果分析：結(jié)果顯示，沙芬酰胺100mg組在統(tǒng)一帕金森病評定量表（UPDRS）第三部分（運(yùn)動檢查）評分上優(yōu)于安慰劑組。雖然部分主要終點(diǎn)在統(tǒng)計學(xué)上僅達(dá)到邊緣顯著，但帕金森病生活質(zhì)量問卷（PDQ-39）的改善表明患者的主觀感受得到了提升。

深層洞察：早期PD患者大腦的代償機(jī)制尚存，谷氨酸系統(tǒng)的失衡尚不嚴(yán)重。因此，沙芬酰胺 在這個階段主要發(fā)揮的是MAO-B抑制作用。其抗谷氨酸的“重武器”在早期可能顯得英雄無用武之地，這解釋了為何其在晚期波動型患者中的效果更為驚艷。

2. 晚期帕金森病的關(guān)鍵戰(zhàn)役（016號與SETTLE研究）

沙芬酰胺 真正的舞臺在于那些正在經(jīng)歷“劑末效應(yīng)”折磨的中晚期患者。在這些患者中，單純增加左旋多巴劑量往往會導(dǎo)致難以忍受的異動癥。

016號研究及其擴(kuò)展研究（018號）

?研究背景：這是一項針對接受左旋多巴治療但仍有運(yùn)動波動（每天“關(guān)”期超過1.5小時）的患者的III期臨床試驗。

?關(guān)鍵數(shù)據(jù)：經(jīng)過6個月的治療，沙芬酰胺組（50mg和100mg）患者的每日平均“開”期（ON time）增加了約0.55至0.6小時，且這種增加是沒有伴隨煩人異動癥的高質(zhì)量“開”期。與此同時，每日“關(guān)”期（OFF time）顯著減少。

?長期療效（018號研究）：隨后進(jìn)行的為期18個月的擴(kuò)展研究（總計2年）表明，這種獲益并非曇花一現(xiàn)，而是能夠長期維持。更令人矚目的是，事后分析發(fā)現(xiàn)，在基線時就有中重度異動癥的患者亞組中，使用沙芬酰胺100mg治療后，其異動癥評分（DRS）竟然出現(xiàn)了統(tǒng)計學(xué)顯著的下降。

?臨床意義：這在抗帕金森藥物中極為罕見。通常，增加多巴胺能藥物會加重異動癥，而沙芬酰胺卻在改善運(yùn)動功能的同時，并未惡化甚至改善了異動癥，這強(qiáng)有力地佐證了其抗谷氨酸機(jī)制的臨床價值。

SETTLE研究：全球數(shù)據(jù)的拼圖

?全球視野：SETTLE研究是一項國際多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照試驗，進(jìn)一步驗證了 沙芬酰胺 在更廣泛人群中的療效。

?結(jié)果復(fù)現(xiàn)：結(jié)果與016號研究高度一致。沙芬酰胺 組的“開”期平均增加了0.96小時，UPDRS III評分顯著改善（-3.4分 vs 安慰劑 -1.8分）。

?圖表解析：如果我們將SETTLE研究的數(shù)據(jù)可視化，可以看到 沙芬酰胺 組的療效曲線在治療初期就與安慰劑組分離，并一直保持優(yōu)勢到第24周。這表明其起效迅速且療效持久。

3. 認(rèn)知與生活質(zhì)量的改善

除了硬性的運(yùn)動指標(biāo)，臨床試驗還關(guān)注了患者的非運(yùn)動癥狀。在多項研究中，沙芬酰胺 組患者在PDQ-39（帕金森病生活質(zhì)量問卷）的總分及情感健康、身體不適等維度上均有顯著改善。一些探索性分析還提示，沙芬酰胺 可能對執(zhí)行功能和工作記憶有積極影響，這可能與其調(diào)節(jié)皮層谷氨酸傳遞有關(guān)。

五、真實(shí)世界研究：超越試驗室的驗證

隨機(jī)對照試驗（RCT）是藥物上市的金標(biāo)準(zhǔn)，但真實(shí)世界證據(jù)（RWE）才是檢驗藥物在復(fù)雜臨床實(shí)踐中表現(xiàn)的試金石。SYNAPSES研究正是為此而來。

1. SYNAPSES研究：全景掃描

?規(guī)模與人群：這是一項覆蓋歐洲六國、納入超過1600名患者的大型觀察性研究。與嚴(yán)格篩選的RCT不同，SYNAPSES納入了大量通常被排除在外的患者：75歲以上的高齡患者、伴有精神疾病的患者、以及合并多種慢性病的患者。這代表了醫(yī)生在門診中真實(shí)面對的帕金森病人群。

?核心發(fā)現(xiàn)：

安全性驗證： 即便在這些脆弱人群中，沙芬酰胺并未表現(xiàn)出新的安全信號。其不良反應(yīng)發(fā)生率與RCT研究一致，證明了其優(yōu)異的耐受性。

療效確認(rèn)： 真實(shí)世界中的運(yùn)動波動改善情況與臨床試驗高度吻合。約40%以上的患者在UPDRS評分上獲得了臨床顯著改善。

2. 捕捉非運(yùn)動癥狀的改善

SYNAPSES研究及其他觀察性研究還捕捉到了 沙芬酰胺 對非運(yùn)動癥狀（NMS）的潛在益處，這些往往是RCT容易忽略的“次要終點(diǎn)”。

?疼痛緩解：帕金森病患者常遭受不明原因的疼痛。數(shù)據(jù)顯示，沙芬酰胺 能顯著改善肌肉骨骼疼痛和波動相關(guān)的疼痛。機(jī)制可能涉及其對脊髓背角谷氨酸傳遞的抑制以及對痛覺傳導(dǎo)通路的調(diào)節(jié)。

?改善抑郁與快感缺失：通過抑制MAO-B，沙芬酰胺 增加了突觸間隙的多巴胺，這不僅改善運(yùn)動，也強(qiáng)化了大腦的獎賞回路。觀察性數(shù)據(jù)顯示，患者的GRID-HAMD（抑郁量表）評分和淡漠癥狀有所減輕。

?睡眠質(zhì)量：部分研究指出，沙芬酰胺 能改善患者的主觀睡眠質(zhì)量，減少日間嗜睡。這可能與其對夜間運(yùn)動癥狀的控制以及對覺醒系統(tǒng)的調(diào)節(jié)有關(guān)。

沙芬酰胺對帕金森病患者生活質(zhì)量的影響

六、安全性、耐受性與藥代動力學(xué)

在慢性病的長期管理中，藥物的安全性往往比療效更為關(guān)鍵。沙芬酰胺 在此方面交出了一份令人滿意的答卷。

1. 藥代動力學(xué)（PK）：優(yōu)異的成藥性

?吸收迅速：口服后吸收極快，達(dá)峰時間（Tmax）僅需2-4小時。生物利用度高達(dá)95%，意味著藥物幾乎全部被身體利用。

?線性動力學(xué)：劑量與血藥濃度成正比。這使得醫(yī)生在調(diào)整劑量時非常有底氣，無需擔(dān)心非線性的蓄積風(fēng)險。

?不受飲食影響：這是一個巨大的臨床優(yōu)勢。左旋多巴 需要空腹服用以避免蛋白競爭，而 沙芬酰胺 可以隨時服用，不受進(jìn)食影響，極大地提高了患者的便利性。

2. 代謝與藥物相互作用（DDI）

?獨(dú)特的代謝路徑：沙芬酰胺 主要通過非微粒體酰胺酶代謝為無活性的 沙芬酰胺酸 ，其次才是通過CYP3A4進(jìn)行微弱的代謝。

?極低的DDI風(fēng)險：由于它不依賴細(xì)胞色素P450酶系（CYP450）進(jìn)行主要代謝，也不強(qiáng)烈抑制或誘導(dǎo)這些酶，因此它與高血壓藥、他汀類藥物、抗抑郁藥等老年人常用藥物發(fā)生相互作用的概率極低。這對于往往身患多種疾病的老年帕金森患者來說，是一個巨大的安全保障。

3. 不良反應(yīng)譜

在匯總的安全性分析中，沙芬酰胺 最常見的不良反應(yīng)包括惡心、頭暈、失眠和直立性低血壓，但發(fā)生率與安慰劑組差異很小。

?眼部安全性：在早期的動物毒理實(shí)驗中，曾觀察到大鼠視網(wǎng)膜病變。為此，臨床試驗進(jìn)行了長達(dá)2年的嚴(yán)格眼科監(jiān)測。結(jié)果顯示，在人類患者中未發(fā)現(xiàn)任何視網(wǎng)膜退化或眼科異常，徹底排除了這一顧慮。

?無飲食限制：由于對MAO-B的高選擇性，患者在治療劑量下無需擔(dān)心攝入酪胺引起的高血壓危象，無需忌口。

西班牙患者接受沙芬酰胺治療12個月后，按年齡、合并癥和精神狀況劃分的不良反應(yīng)百分比

七、結(jié)語

沙芬酰胺 的成功研發(fā)，是基于對疾病病理生理學(xué)深入理解基礎(chǔ)上的理性藥物設(shè)計典范。它從早期的抗癲癇研究中從頭再來，最終確立了其在帕金森病治療領(lǐng)域獨(dú)特的“多巴胺能+非多巴胺能”雙重調(diào)節(jié)地位。

作為一種已在歐美獲批上市的創(chuàng)新藥物，沙芬酰胺 不僅為中晚期PD患者提供了一種有效控制運(yùn)動波動的新選擇，其獨(dú)特的離子通道調(diào)節(jié)作用也為未來探索其在神經(jīng)保護(hù)及其他神經(jīng)精神疾病中的應(yīng)用留下了廣闊的想象空間。