多細(xì)胞生物如何控制器官尺寸大小是生物學(xué)中最基礎(chǔ)的問題之一。 Hippo 信號通路通過調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、凋亡和干細(xì)胞自我更新能力 在器官尺寸調(diào)控中發(fā)揮核心作用 ，其活性與代謝密切相關(guān)。 α- 酮戊二酸 （ α-Ketoglutarate , α-KG ） 同時參與三羧酸循環(huán)和谷氨酸代謝，是 連接碳 - 氮代謝的關(guān)鍵代謝物，其水平是機(jī)體代謝狀態(tài)的重要指標(biāo) 。 目前尚不清楚 Hippo 通路能否通過感知 α- 酮戊二酸 水平以精確調(diào)控器官尺寸。

近日， Cell Reports 在線發(fā)表 廣州醫(yī)科大學(xué)霍夫曼免疫研究所 焦仁杰 / 魏傳賢 團(tuán)隊(duì) 題為

α-Ketoglutarate couples cellular metabolism to developmental growth via hydroxylation-dependent degradation of Yorkie

為鑒定 Hippo 通路的新代謝調(diào)控因子， 該研究 對 723 個代謝相關(guān)基因進(jìn)行遺傳篩選，發(fā)現(xiàn) dOgdh 負(fù)向調(diào)控 Hippo 通路 。 dOgdh 是三羧酸循環(huán)中的一個關(guān)鍵酶，負(fù)責(zé)將底物 α- KG 轉(zhuǎn)化為琥珀酰輔酶 A 。 在線蟲、果蠅和小鼠中，敲低 ogdh-1 / dOgdh / OGDH 均導(dǎo)致 α-KG 水平上升 。 因此，研究人員探究了 α-KG 是否調(diào)控 Hippo 通路，發(fā)現(xiàn) Hippo 通路靶基因表達(dá)量及 Yki 蛋白 量 與 α-KG 水平呈 負(fù) 相關(guān) 。機(jī)制研究表明 α-KG 促進(jìn) Yki 的蛋白酶體途徑降解，該作用不依賴于 Wts 介導(dǎo)的磷酸化和 mTOR 信號通路，而是通過促進(jìn) Yki 的脯氨酸羥基化和 泛素化實(shí)現(xiàn) 。該研究進(jìn)一步鑒定了 介導(dǎo) Yki 脯氨酸羥基化的酶 PH4αEFB 以及 α-KG 調(diào)控 Yki 中關(guān)鍵的脯氨酸羥基化位點(diǎn) ，并證明了該調(diào)控機(jī)制的保守性。 功能研究發(fā)現(xiàn)， Yki 關(guān)鍵 羥基化位點(diǎn) 的 突變導(dǎo)致 其蛋白累積，并引起 Hippo 通路靶基因的過度激活以及器官尺寸的增大 。 綜上所述，該研究闡明了 Hippo 通路感知 α-KG 水平的 機(jī)制及其生理功能，為深入理解 Hippo 通路與代謝之間的互作 提供了重要補(bǔ)充。 同時，鑒于 α-KG 及其衍生物的口服安全 性 ， 該研究 可能為相關(guān)疾病提供新的治療方案。

廣州醫(yī)科大學(xué)霍夫曼免疫研究所 焦仁杰 / 魏傳賢 團(tuán)隊(duì) 何濤 博士和 碩士研究生 曾湧昌 為該論文共同第一作者 ， 焦仁杰 教授和 魏傳賢 副研究員 為該論文的共同通訊作者。

原文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.celrep.2025.116922

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