2月9日，鐘南山院士、陳凌教授團隊與廣州國家實驗室、中國科學院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院等合作在《JCIInsight》發(fā)表題為“Intranasal booster drives class switching and homing of memory B cells for mucosal IgA response”的研究論文，揭示了鼻噴疫苗誘導(dǎo)上呼吸道黏膜產(chǎn)生抗病毒sIgA的機制。

絕大多數(shù)新冠疫苗通過肌肉注射免疫，雖能產(chǎn)生血清抗體并減少新冠重癥疾病與死亡，但不能誘導(dǎo)呼吸道黏膜分泌型IgA（sIgA）抗體以有效阻止感染及傳播。本團隊于2022年12月在廣州醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院/國家呼吸系統(tǒng)疾病臨床醫(yī)學研究中心開展了新冠奧密克戎鼻噴疫苗NB2155的研究者發(fā)起的臨床試驗，發(fā)現(xiàn)鼻噴疫苗能誘導(dǎo)鼻黏膜產(chǎn)生高水平且廣譜的spike特異性sIgA抗體。在2022年底至2023年初新冠感染爆發(fā)期間，前期已完成了2劑次鼻噴疫苗的29名志愿者實現(xiàn)了無人感染，相關(guān)研究“An intranasally-administered adenovirus-vectored SARS-CoV-2 vaccine induces robust mucosal secretory IgA”于2024年9月在JCI Insight發(fā)表后，在國際上引起廣泛重視與興趣。雖然前期本團隊及多個國內(nèi)外團隊的研究確認了呼吸道黏膜sIgA在阻止新冠病毒經(jīng)上呼吸道入侵具有關(guān)鍵作用，但鼻噴疫苗誘導(dǎo)機體在上呼吸道黏膜產(chǎn)生sIgA的相關(guān)機制尚不清楚。本研究在前期研究的基礎(chǔ)上開展了進一步探索。

首先，研究團隊利用液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜法（LC-MS/MS）結(jié)合單細胞免疫組庫測序（scBCR-seq），從鼻噴腺病毒載體新冠疫苗志愿者鼻黏膜樣本中獲得了42株人鼻黏膜相關(guān)的新冠病毒刺突蛋白（spike）特異性sIgA單克隆抗體。研究發(fā)現(xiàn)這些抗體識別的spike表位呈現(xiàn)多樣性，包含NTD以及RBD不同區(qū)。有意思的是，同一個單克隆抗體的sIgA類別比其IgG或單體IgA對新冠病毒奧密克戎變異株的中和能力顯著提高，甚至可高達百倍, 該研究在單克隆抗體水平復(fù)現(xiàn)了早前觀察到的鼻黏膜sIgA多克隆抗體對變異株的中和遠強于血清IgG與IgA多克隆抗體的結(jié)果。研究團隊通過對志愿者在接受疫苗免疫前后的外周血抗體組庫深度測序，分析這些黏膜spike特異性單克隆抗體及其B細胞克隆型在肌注疫苗和鼻噴疫苗加強免疫后的產(chǎn)生與演化路徑，發(fā)現(xiàn)鼻噴疫苗能激活肌肉注射疫苗后產(chǎn)生的spike 特異性IgG+B細胞擴增、抗體親和成熟以及發(fā)生類別轉(zhuǎn)換成為IgA+ B細胞。單細胞測序發(fā)現(xiàn)在鼻噴疫苗后，IgA+ B細胞上調(diào)表達黏膜歸巢相關(guān)標志物CCR10和α4β1，同時，鼻洗液中CCL28、IFN-γ、BAFF、IL-21等與B細胞募集、類別轉(zhuǎn)換和親和成熟相關(guān)的細胞因子與趨化因子短暫升高，從而使IgA+ B細胞集聚到鼻黏膜產(chǎn)生對新冠病毒具有超強中和能力的sIgA。該研究初步揭示了鼻噴疫苗誘導(dǎo)上呼吸道黏膜產(chǎn)生抗病毒sIgA的機制，為研發(fā)誘導(dǎo)上呼吸道黏膜免疫尤其是抗原特異性sIgA抗體的鼻噴疫苗提供了科學依據(jù)。

圖：鼻噴加強可激活外周記憶B細胞發(fā)生IgA類別轉(zhuǎn)換、體細胞超突變和克隆擴增，并歸巢至上呼吸道黏膜分泌sIgA抗體，在第一道防線阻擋病毒入侵

陳凌教授為本論文的最后通訊作者，鐘南山院士、牛學鋒副研究員、中科院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院李平超研究員為共同通訊作者。廣州實驗室陳思博士、中科院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院博士后張正遠、博士生林紫涵和尹理為共同第一作者。該研究得到國家自然科學基金、廣州實驗室、中科院青促會、呼吸疾病全國重點實驗室等項目的資助。

文章來源：呼吸疾病全國重點實驗室

文章鏈接：https://doi.org/10.1172/jci.insight.198045