基因組不穩(wěn)定性與代謝重編程是腫瘤發(fā)生發(fā)展的兩大核心 特征 ，前者驅(qū)動基因?qū)用娴膼盒酝蛔儯?突破細胞增殖與凋亡的調(diào)控屏障， 后者重塑物質(zhì)能量代謝網(wǎng)絡(luò)、介導(dǎo) 三羧酸 循環(huán) （ TCA ） 等核心通路異常，為腫瘤惡性表型奠定代謝基礎(chǔ)。 但關(guān)于 二者 是否存在直接交互調(diào)控機制，協(xié)同驅(qū)動 腫瘤惡性演進 ，是 亟待 深入闡明的 關(guān)鍵科學(xué)問題 。

2 026 年 2 月1 1 日，同濟大學(xué)醫(yī)學(xué)院 袁健 教授團隊聯(lián)合 中國科學(xué)院上海藥物研究所 譚敏佳 研究員 團隊 ，在Molecular Cell雜志在線發(fā)表題為RAD51 Succinylation Regulates Homologous Recombination and Contributes tothe Chemosensitivity in Cancer的研究論文。該研究發(fā)現(xiàn)，三羧酸循環(huán)（TCA）關(guān)鍵代謝物琥珀酰輔酶A能誘導(dǎo)同源重組修復(fù)（H R ）通路核心蛋白RAD51發(fā)生琥珀酰修飾，該琥珀?；种仆粗亟M修復(fù)的效率，進而促進了腫瘤對順鉑和奧拉帕尼的敏感性。

研究團隊首先對T CGA 數(shù)據(jù)庫中的乳腺癌樣本進行了H RD (HR deficiency s c ore) 分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)琥珀酰Co A 上游基因 OGDH 和D LD 與H RD 正相關(guān)，相反，琥珀酰Co A 下游基因 SUCLG2 和S UCLA2 與H RD 負相關(guān)，這提示琥珀酰 C o A 可能抑制H R ，隨后使用H R 報告系統(tǒng)， γ H2AX 染色，R AD51 foci和I R 照射后的小鼠組織染色等方式驗證了琥珀酰Co A 抑制了H R 。

研究團隊進一步篩選發(fā)現(xiàn)，R AD51 是H R 通路發(fā)生琥珀?；揎椀闹饕鞍?，該修飾由琥珀?；D(zhuǎn)移酶O XCT1 和去琥珀?；窰 DAC11 調(diào)控。質(zhì)譜分析揭示，R AD51 琥珀?；揎椢稽c是K 285 ，并據(jù)此構(gòu)建了特異性識別該位點的抗體，證實了R AD51 K285 位點的琥珀酰化抑制R AD51 foci，與B RCA2 的互作和H R 效率，并可以增強腫瘤對化療的敏感性。此外，D NA 損傷會抑制R AD51 琥珀?；?，這是由于H DAC11 T5 磷酸化，使H DAC11 與R AD51 互作增強，進而增強了R AD51 去琥珀?；?。

鑒于 RAD51高琥珀?；哪[瘤會表現(xiàn)出同源重組修復(fù)缺陷這一BRCAness表型， 提示 RAD51 琥珀?；娇勺鳛?PARP 抑制劑治療的新型潛在分子標志物 。 此外，基于該機制 ，研究團隊設(shè)計了模擬多肽 阻斷H DAC11-RAD51 互作 ， 提高 RAD51琥珀?；种仆粗亟M修復(fù)， 發(fā)現(xiàn)將該多肽 聯(lián)合化療藥物 具有很好協(xié)同殺傷腫瘤 細胞 的效果 ， 為 克服腫瘤細胞化療耐藥 提供了新的策略 。

綜上，本研究揭示了HR核心蛋白RAD51 K285位點的琥珀酰化抑制同源重組修復(fù)的分子機制，同時提出了多肽靶向提高RAD51 琥珀酰化以克服腫瘤耐藥的新型策略。這不僅為深入理解腫瘤代謝重編程與基因組不穩(wěn)定性 之間 的交互 調(diào)控協(xié)同 驅(qū)動腫瘤發(fā)生發(fā)展提供了新的理論依據(jù)，也為腫瘤 的 治療 提供了 新 的 思路。

本研究的通訊作者為同濟大學(xué) 醫(yī)學(xué)院癌癥中心/ 附屬東方醫(yī)院袁健教授、同濟大學(xué) 醫(yī)學(xué)院癌癥中心/ 附屬上海市第四人民醫(yī)院陳玉平教授 、 同濟大學(xué) 醫(yī)學(xué)院癌癥中心/ 附屬 普陀人民醫(yī)院吳錦歡副教授 及 中國科學(xué)院上海藥物研究所譚敏佳研究員 。同濟大學(xué)附屬東方醫(yī)院 博士研究生 王喆 、 同濟大學(xué)附屬上海市第四人民醫(yī)院金明朋博士 、 同濟大學(xué) 醫(yī)學(xué)院癌癥中心質(zhì)譜平臺/ 附屬上海市第四人民醫(yī)院翟琳輝副教授 及 同濟大學(xué)附屬東方醫(yī)院黃秉松博士為共同第一作者。研究得到了美國梅奧醫(yī)學(xué)中心樓振昆教授、 法國居里研究所 Chun-Long Chen教授以及中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院李珂教授的大力支持。

https://doi.org/10.1016/j.molcel.2026.01.020

制版人： 十一

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