點評 | 段樹民（浙江大學(xué)）、何舜平（中國科學(xué)院水生生物研究所）、蔣青（南京大學(xué)）

本能恐懼反應(yīng)，是物種進化中形成的核心生存策略。這種對潛在天敵的快速應(yīng)對機制，對于保障個體生存與物種延續(xù)至關(guān)重要。這一行為的調(diào)控機制不僅涉及中樞環(huán)路，也關(guān)乎中樞與外周信號的復(fù)雜相互調(diào)控機制（Tseng YT. et. al. Nature Reviews Neuroscience,2023），其功能異常往往與多種精神疾病密切相關(guān)，包括焦慮癥、抑郁癥和創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙等。因此，深入解析本能恐懼行為的腦體互作機制，不僅能揭示跨器官的功能協(xié)同調(diào)控物種生存行為的生物學(xué)本質(zhì)，更為神經(jīng)系統(tǒng)與其他器官共病的臨床干預(yù)提供全新思路，還有望為生物啟發(fā)的具身智能體開發(fā)提供新的洞見。

2026年2月11日，中國科學(xué)院深圳先進技術(shù)研究院腦認知與腦疾病研究所/深港腦科學(xué)創(chuàng)新研究院、深圳理工大學(xué)王立平研究員、劉雪梅副研究員、李翔研究員、譚力銘研究員團隊通力合作，在Neuron雜志上在線發(fā)表題為“A bone-derived hormone permits rapid visual escape via GPR37 receptor in a subpopulation of VTA GABAergic neurons”的研究論文，該研究首次揭示：骨骼釋放的激素骨鈣素（Osteocalcin, OCN）能夠激活大腦腹側(cè)被蓋區(qū)（VTA）內(nèi)共釋放GABA與谷氨酸的神經(jīng)元中表達的GPR37受體，通過cAMP-THIK-1這一非經(jīng)典信號通路迅速增強此類神經(jīng)元的興奮性，進而驅(qū)動在急性天敵應(yīng)激的快速逃跑反應(yīng)。

模擬捕食者逼近的“視覺陰影刺激”（Looming）是研究本能恐懼反應(yīng)的經(jīng)典范式。王立平研究員團隊于2015年在國際上率先證明了上丘到丘腦枕核到杏仁核的皮層下通路的結(jié)構(gòu)的存在并處理視覺本能恐懼的新功能，回答了神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域長達數(shù)十年的爭議問題，文章至今被引用411次（Wei PF et al., Nature Communications, 2015）；隨后，進一步揭示了傳統(tǒng)獎賞中樞——腹側(cè)被蓋區(qū)（VTA） 的特定GABA能神經(jīng)元，是驅(qū)動快速逃跑行為的關(guān)鍵中繼站，文章至今被引用達206次（Zhou Z & Liu XM et al., Neuron, 2019）。團隊最新研究發(fā)現(xiàn)，急性天敵應(yīng)激的恐懼反應(yīng)存在個體差異，在恐懼高敏感個體中，這群VTA神經(jīng)元會持續(xù)接收來自上丘的輸入并輸出到恐懼中樞杏仁核，維持一種持續(xù)的警覺狀態(tài)（Liu XM et al., Neuron, 2025）。然而，一個核心的基礎(chǔ)性問題依然存在：機體中何種來自外周器官的信號能預(yù)先調(diào)控這些VTA的特定類型神經(jīng)元功能狀態(tài)，使其維持在高度警覺的"預(yù)備狀態(tài)"(Permissive state)，從而保障天敵來臨時的快速逃跑反應(yīng)? 這一關(guān)鍵核心問題的回答，在很大程度上將幫助我們深刻理解機體整體層次上器官間信息傳遞如何調(diào)控個體生存能力的底層科學(xué)邏輯。

在應(yīng)激反應(yīng)中，經(jīng)典的外周激素如皮質(zhì)酮、腎上腺素與等雖扮演關(guān)鍵角色，但傳統(tǒng)研究往往聚焦于中樞神經(jīng)機制，或關(guān)注這些激素對心率、血壓等外周指標(biāo)的快速影響，急性應(yīng)激下尤其是機體面對生死攸關(guān)的天敵應(yīng)激下，外周其他器官的調(diào)控信號如何重塑“體-腦”聯(lián)動機制缺乏系統(tǒng)闡釋。

近年來，骨骼作為內(nèi)分泌器官的作用逐漸被重視。從進化角度看，骨骼不僅保護大腦，其與神經(jīng)系統(tǒng)的協(xié)同進化也幫助生物應(yīng)對環(huán)境挑戰(zhàn)——例如中國科學(xué)院水生所何舜平、王文教授研究團隊證明脊椎動物在從水生向陸地過渡的宏大演化歷程中，與應(yīng)激、焦慮相關(guān)的基因發(fā)生了顯著變化。這表明，“登陸”這一重大環(huán)境劇變，可能在遺傳層面篩選并強化了更具警覺性的個體，以應(yīng)對陸地上更加未知且多變的危險（Wang K et al.，Cell, 2021）。骨骼分泌的骨鈣素（OCN）已被證明在能量代謝、糖脂穩(wěn)態(tài)等方面具有重要作用，但其能否作為急性應(yīng)激信號、通過特定腦區(qū)、細胞、特定分子調(diào)控機制，連接骨骼與大腦、代謝與行為，在危急時刻啟動逃跑反應(yīng)，還是未解之謎。

該研究發(fā)現(xiàn)，Looming反應(yīng)可顯著提升血液OCN水平；老年鼠OCN下調(diào)伴隨應(yīng)激反應(yīng)敏感性降低，OCN敲除小鼠得到類似結(jié)果，證實OCN參與該反應(yīng)。VTA腦區(qū)補充OCN實驗表明VTA是OCN發(fā)揮作用的關(guān)鍵腦區(qū)。在OCN受體研究中，通過敲除模型證明GPR37介導(dǎo)逃跑反應(yīng)，且VTA的GABA能與谷氨酸能神經(jīng)元上的GPR37起主要作用。電生理實驗顯示OCN通過調(diào)控VTA神經(jīng)元鉀電流影響神經(jīng)元活性。單細胞測序與機器學(xué)習(xí)分析表明GPR37與鉀通道THIK1、GPR158與GIRK1分別相關(guān)；π-FISH技術(shù)進一步證實GPR37與THIK1共表達于Type I神經(jīng)元，GPR158與GIRK1共表達于Type II神經(jīng)元。功能上，OCN通過GPR37抑制THIK1電流增強興奮性，通過GPR158增強GIRK1電流導(dǎo)致抑制。機制上，GPR37通過非經(jīng)典Gi通路降低cAMP、抑制THIK1通道，從而提升神經(jīng)元興奮性。行為學(xué)實驗驗證，VTA區(qū)阻斷cAMP或特異性敲除THIK1通道均會削弱逃跑反應(yīng)。

綜上，本研究揭示了骨骼激素OCN在危急時刻啟動本能逃跑反應(yīng)的完整通路：OCN→ 結(jié)合VTA GABA-Glu共釋放的神經(jīng)元上的GPR37→降低cAMP→抑制THIK1鉀通道→ 增強神經(jīng)元興奮性→ 觸發(fā)快速逃跑行為。

該研究首次揭示了骨骼作為內(nèi)分泌器官，通過分泌OCN調(diào)控中腦神經(jīng)環(huán)路功能的全新機制，建立了“骨-腦軸”與生存行為調(diào)控的直接關(guān)聯(lián)（圖1）。這一發(fā)現(xiàn)不僅拓展了對跨器官協(xié)作調(diào)控神經(jīng)行為的認知邊界，更為骨質(zhì)疏松共患抑郁、神經(jīng)退行性疾病等跨系統(tǒng)疾病的治療提供了新的干預(yù)靶點和視角。

圖1. “骨-腦軸”與生存行為調(diào)控研究示意圖

中國科學(xué)院深圳先進技術(shù)研究院腦認知與腦疾病研究所/深港腦科學(xué)創(chuàng)新研究院王立平研究員為本文最后通訊作者，劉雪梅副研究員、譚力銘研究員、李翔研究員為本文共同通訊作者，劉雪梅副研究員、博士后王帥毓、助理研究員賴娟為論文共同第一作者。該研究得到了四川大學(xué)華西醫(yī)院蔣若天研究員、深圳先進院儲軍研究員的大力支持和幫助，研究也得到了深圳理工大學(xué)Helmut Kettenmann教授、韓明虎教授以及中國科技大學(xué)/先進院畢國強教授的指導(dǎo)。

專家點評

段樹民（浙江大學(xué)）

這項研究重塑了我們對經(jīng)典獎賞中樞腹側(cè)被蓋區(qū)（VTA）功能的理解。傳統(tǒng)上，VTA主要被認為是大腦的“獎賞中樞”，編碼動機、獎賞和快感。然而，王立平研究員團隊前期的研究已經(jīng)揭示，VTA的GABA能神經(jīng)元是驅(qū)動快速逃跑行為的關(guān)鍵節(jié)點。本研究則進一步回答了更基本的問題：一個在進化上負責(zé)處理“趨利”（獎賞）的腦區(qū)，其防御性“避害”功能如何被精準(zhǔn)且快速地啟動？有意思的是，本研究發(fā)現(xiàn)了一種來自骨骼的特異性外周信號——骨鈣素（OCN），充當(dāng)了連接“骨骼警報”與“大腦防御程序”的鑰匙。OCN并非廣泛激活VTA，而是特異性作用于一類共釋放GABA與谷氨酸的神經(jīng)元亞群，通過其上的GPR37受體，將傳統(tǒng)的抑制性Gi通路“改造”為產(chǎn)生興奮性輸出的非經(jīng)典路徑（降低cAMP → 抑制THIK-1鉀通道）。從進化角度看，這一發(fā)現(xiàn)提示，在應(yīng)對生存危機時，大腦并非孤立作戰(zhàn)，而是接收來自身體-骨骼發(fā)出的優(yōu)先級信號，而VTA接受這一信號后，為快速發(fā)動機體的防御行為提供了必要的動機。這為“體感-情緒-行為”的整合提供了一個外周錨點，即 “骨-腦軸”。本研究提示，VTA應(yīng)被視為一個整合內(nèi)外狀態(tài)（代謝、激素）與生存價值（獎賞/威脅）的高級樞紐，而不僅是獎賞中樞。機體的內(nèi)在狀態(tài)（如骨骼釋放的激素水平）能直接、快速地重塑特定神經(jīng)環(huán)路的興奮性，從而決定行為輸出的閾值。這為理解焦慮、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙等疾病中“警覺閾”的失調(diào)提供了全新的機制框架，為未來研究代謝疾病與精神疾病共病、應(yīng)激相關(guān)障礙的干預(yù)，提供了新靶點和新思路。

專家點評

何舜平（中國科學(xué)院水生生物研究所）

這項發(fā)現(xiàn)令人極為振奮，它為我們理解生命在重大環(huán)境變遷中的適應(yīng)性進化，提供了一個前所未有的、具象化的生理學(xué)劇本。我們此前的研究表明，脊椎動物在四億年前從水域向陸地的“登陸”過程中，經(jīng)歷了一場深刻的“壓力篩選”。陸地的環(huán)境充滿不可預(yù)知的危險，自然選擇因此青睞那些警覺性更高、反應(yīng)更迅速的個體，這在其應(yīng)激與焦慮相關(guān)基因的演化上留下了烙印（Wang K et al., Cell, 2021）。然而，一個懸而未決的核心問題是：這種被寫入基因的“警覺性”，在面臨天敵的瞬間，究竟通過怎樣的生理通路被快速啟動并轉(zhuǎn)化為求生行為？

王立平研究員團隊的這項關(guān)于骨鈣素（OCN）的工作，給出了一個優(yōu)美而有力的答案。它首次揭示，骨骼——這個在進化史上為大腦提供物理保護的器官——本身就是一個快速的危機信號發(fā)射器。OCN不再僅僅是代謝調(diào)節(jié)者，而是在生死關(guān)頭，從骨骼直接向大腦動機與行動核心（VTA）發(fā)送“逃跑”指令的第一信使。其機制的精致性尤為引人注目：它精準(zhǔn)地作用于VTA中一類共釋放GABA與谷氨酸的神經(jīng)元，通過GPR37受體及下游的非經(jīng)典cAMP-THIK-1通路，迅速調(diào)整神經(jīng)元興奮性。這完美解釋了在進化壓力下，機體如何實現(xiàn)“毫秒級”的體腦對話與行為動員。這不僅是“骨腦軸”概念從代謝領(lǐng)域向生存本能領(lǐng)域的革命性拓展，更是對“應(yīng)激反應(yīng)”理論框架的重要補充。

從進化視角看，這項發(fā)現(xiàn)意味著，骨骼與神經(jīng)系統(tǒng)的協(xié)同進化，遠比我們想象的更為深刻。它不僅是結(jié)構(gòu)上的守護，更是功能上的整合與共謀。這項研究將基因演化的線索、器官間的對話、神經(jīng)環(huán)路的調(diào)控以及最終的行為輸出，串聯(lián)成一個完整的故事，生動闡釋了“登陸”所塑造的警覺性表型，其背后的即時生理執(zhí)行機制。它為理解應(yīng)激相關(guān)精神疾病的個體易感性，以及發(fā)展針對過度警覺或反應(yīng)遲鈍等不同表型的精準(zhǔn)干預(yù)策略，開辟了極具前景的新方向。這項工作是跨學(xué)科研究的典范，它連接了進化生物學(xué)、骨骼內(nèi)分泌學(xué)與系統(tǒng)神經(jīng)科學(xué)，其洞察力將啟發(fā)該領(lǐng)域未來的許多探索。

專家點評

蔣青（南京大學(xué)）

骨骼除了具有運動、保護、支撐等功能外，同樣也可通過骨源性因子介導(dǎo)的內(nèi)分泌功能參與機體其他器官穩(wěn)態(tài)調(diào)控（Cell Metabolism，2024）。然而，從生物進化視角看，骨骼為何能廣泛參與肌肉運動、能量代謝、生殖、記憶等功能調(diào)節(jié)？一種可能的解釋是，骨骼在進化中不僅成為身體的機械支架，更成為促進脊椎動物在野外生存的適應(yīng)性結(jié)構(gòu)——其既能通過物理屏障保護內(nèi)臟、輔助聽覺與空間定位以偵測危險，也能通過增強記憶、優(yōu)化肌肉功能與運動協(xié)調(diào)性，這些為有效躲避威脅提供基礎(chǔ)。因此提示：骨骼或許具備調(diào)節(jié)危險應(yīng)激與逃避行為的潛能，但其內(nèi)在的分子與神經(jīng)機制尚不清楚。中國科學(xué)院深圳先進技術(shù)研究院王立平教授近期在《Neuron》發(fā)表的題為：“A bone-derived hormone permits rapid visual escape via GPR37 receptor in a subpopulation of VTA GABAergic neurons”的突破性研究，系統(tǒng)闡明了骨源性因子骨鈣素（Osteocalcin，OCN）在急性天敵應(yīng)激下調(diào)控本能視覺逃跑行為的神經(jīng)內(nèi)分泌機制。該工作不僅確立了骨骼內(nèi)分泌功能在急性應(yīng)激反應(yīng)中的核心地位，也深化了我們對“骨腦軸”在恐懼調(diào)控中作用的理解。

既往研究表明，急性應(yīng)激可顯著提升血液中OCN水平，且OCN能通過抑制外周副交感神經(jīng)參與應(yīng)激反應(yīng)(Cell Metabolism, 2019）。然而，OCN是否調(diào)節(jié)應(yīng)激相關(guān)的本能逃跑行為尚不清楚。王立平教授團隊通過構(gòu)建OCN敲除小鼠，首次證明OCN可通過與中樞神經(jīng)元表面的GPR37受體結(jié)合，特異性增強腹側(cè)被蓋區(qū)（VTA）內(nèi)一類γ氨基丁酸能神經(jīng)元的興奮性，從而驅(qū)動快速的視覺逃避行為。進一步的遺傳學(xué)實驗表明，無論是敲除OCN或GPR37，還是在VTA的GABA能或谷氨酸能神經(jīng)元中條件性敲除GPR37，均會顯著延遲小鼠的應(yīng)激逃跑反應(yīng)；而向VTA局部補充OCN或恢復(fù)GPR37信號則能挽救這一表型。機制方面，結(jié)合單細胞轉(zhuǎn)錄組測序與電生理記錄，研究者揭示OCN經(jīng)由GPR37降低細胞內(nèi)環(huán)磷酸腺苷（cAMP）水平，進而抑制THIK-1鉀離子通道電流，最終提升神經(jīng)元興奮性，促進逃跑行為。

值得注意的是，OCN的神經(jīng)調(diào)節(jié)模式不同于多巴胺等經(jīng)典神經(jīng)遞質(zhì)。VTA神經(jīng)元可在毫秒級時間內(nèi)響應(yīng)威脅刺激(Neuron,2010; Cell,2015)，而源于骨骼的OCN必須穿越血腦屏障才能進入腦內(nèi)，因此在危機初始瞬間，腦內(nèi)OCN水平無法迅速升高。而王立平教授團隊證明：OCN并非在應(yīng)激瞬間“主動”觸發(fā)神經(jīng)元活動，而是通過維持VTA特定GABA能神經(jīng)元亞群的基礎(chǔ)高興奮性，使其處于“預(yù)備狀態(tài)”，從而保證個體在視覺危險信號出現(xiàn)時能即刻啟動逃跑程序。該項研究首次揭示了骨源性激素OCN在危急情境下調(diào)控本能逃跑行為的完整通路，極大拓展了骨骼作為內(nèi)分泌器官在機體應(yīng)激與行為調(diào)控中的功能內(nèi)涵，推動了骨腦交互研究從基礎(chǔ)向臨床轉(zhuǎn)化，也為未來開發(fā)針對恐懼相關(guān)精神疾病的“腦體”多靶點干預(yù)策略提供了新思路。

https://www.cell.com/neuron/abstract/S0896-6273(25)01004-9

參考文獻：

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