前言1

乳腺癌是全球女性最常見(jiàn)的惡性腫瘤。其中，激素受體（HR）陽(yáng)性/人表皮生長(zhǎng)因子2（HER2）陰性亞型約占所有乳腺癌病例的70%，是臨床診治的重點(diǎn)。目前，細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶4/6抑制劑（CDK4/6i）聯(lián)合內(nèi)分泌治療（ET）已成為該亞型晚期患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，雖顯著改善患者生存結(jié)局，但隨著其廣泛應(yīng)用，耐藥人群也日益增多。磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）/蛋白激酶B（AKT）/磷酸酶和張力蛋白同源物（PTEN）通路的異常激活作為引起CDK4/6i耐藥的關(guān)鍵機(jī)制之一，與不良預(yù)后相關(guān)，可作為HR+/HER2-乳腺癌精準(zhǔn)診療的重要研究靶點(diǎn)。

近期，《Translational Breast Cancer Research》發(fā)表了一篇綜述，系統(tǒng)闡述了HR+晚期乳腺癌診療領(lǐng)域的最新進(jìn)展。該綜述凝練自國(guó)內(nèi)腫瘤內(nèi)科與病理學(xué)權(quán)威專家專題圓桌討論的成果，聚焦HR+/HER2-晚期乳腺癌診療新格局，圍繞PI3K/AKT/PTEN信號(hào)通路的關(guān)鍵作用、相關(guān)基因檢測(cè)臨床實(shí)施、AKT抑制劑治療定位及CDK4/6i進(jìn)展后的治療策略等核心議題展開(kāi)深入研討。本文擬對(duì)該綜述提煉的專家共識(shí)與核心觀點(diǎn)進(jìn)行系統(tǒng)梳理與解讀。

HR+/HER2-晚期乳腺癌一線治療耐藥后的多元治療選擇1

PI3K/AKT/PTEN信號(hào)通路抑制劑

在HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中，PI3K/AKT/PTEN信號(hào)通路基因突變較為常見(jiàn)，總體發(fā)生率約50%。其中，PIK3CA是最常見(jiàn)的突變基因，中國(guó)乳腺癌人群突變率為32%~50%；AKT1基因突變率約為6.4%。此外，PTEN缺失也是該通路中重要的異常事件，其表達(dá)缺失會(huì)導(dǎo)致患者無(wú)病生存期（DFS）和總生存期（OS）顯著縮短，并且是PI3K抑制劑獲得性耐藥的機(jī)制之一。

PI3K/AKT/PTEN信號(hào)通路的過(guò)度激活會(huì)促進(jìn)細(xì)胞增殖、代謝及存活。既往研究已證實(shí)，HR+/HER2-乳腺癌中PI3K/AKT/PTEN信號(hào)通路激活與ET及CDK4/6i耐藥相關(guān)。具體而言，該通路激活會(huì)導(dǎo)致磷酸化視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤蛋白（RB）表達(dá)增加，并上調(diào)細(xì)胞周期蛋白D1（cyclin D1）和CDK4的表達(dá)水平，進(jìn)而引發(fā)CDK4/6耐藥（圖1）。因此，抑制PI3K/AKT/PTEN信號(hào)通路的不同位點(diǎn)，可阻斷該通路激活（圖2）。

圖1 PI3K/AKT/PTEN信號(hào)通路激活導(dǎo)致ET和CDK4/6i耐藥1

圖2 抑制PI3K/AKT/PTEN信號(hào)通路不同位點(diǎn)可抑制該信號(hào)通路的激活1

目前，針對(duì)PI3K/AKT/PTEN信號(hào)通路關(guān)鍵位點(diǎn)的靶向抑制劑已逐步進(jìn)入臨床應(yīng)用或正在積極研發(fā)階段，主要包括PI3K抑制劑、AKT抑制劑和mTOR抑制劑，凸顯了該信號(hào)通路在HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中的重要意義，且相關(guān)臨床研究為HR+/HER2-乳腺癌患者提供了新的治療選擇。

• PI3K抑制劑：以伊那利塞為代表。Ⅲ期INAVO120研究表明，針對(duì)輔助ET期間或治療結(jié)束后12個(gè)月內(nèi)進(jìn)展的PIK3CA突變HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，伊那利塞聯(lián)合治療能顯著降低疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)，但血小板減少、高血糖等不良事件（AE）發(fā)生率相對(duì)較高。

• AKT抑制劑：主要代表藥物為卡匹色替。Ⅲ期CAPItello-291研究證實(shí)，在AI治療期間出現(xiàn)疾病進(jìn)展，或在輔助AI治療期間或治療結(jié)束后12個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)進(jìn)展的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中，卡匹色替聯(lián)合氟維司群治療較安慰劑聯(lián)合氟維司群，可顯著延長(zhǎng)PI3K/AKT/PTEN通路基因改變患者的mPFS，且可延長(zhǎng)后續(xù)治療獲益時(shí)間（PFS2）及首次化療延遲時(shí)間。安全性方面，卡匹色替聯(lián)合氟維司群治療下常見(jiàn)AE為腹瀉、皮疹，高血糖發(fā)生率低于其他同類抑制劑，整體安全性可控可管理。

• mTOR 抑制劑：主要以依維莫司為代表藥物。Ⅲ期BOLERO-2研究證實(shí)，對(duì)于既往ET進(jìn)展的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，依維莫司聯(lián)合治療可顯著延長(zhǎng)mPFS。但該藥物在CDK4/6i治療進(jìn)展人群中療效一般，臨床常見(jiàn)口腔炎及高血糖等不良事件。

其他相關(guān)治療選擇

除PI3K/AKT/PTEN信號(hào)通路抑制劑外，HR+/HER2-晚期乳腺癌在CDK4/6i耐藥后的治療還包括 CDK4/6i跨線治療、口服選擇性雌激素受體降解劑（SERDs）、抗體藥物偶聯(lián)物（ADCs）等。

• CDK4/6i跨線治療：僅Ⅱ期MAINTAIN研究顯示，更換瑞波西利聯(lián)合ET可改善PFS，但PIK3CA突變亞組并未顯示獲益；Ⅲ期postMONARCH研究中，阿貝西利聯(lián)合治療下mPFS絕對(duì)獲益僅0.7個(gè)月（6.0個(gè)月 vs 5.3個(gè)月，HR=0.73，P=0.02）。

• 口服SERDs：elacestrant已顯示出一定療效并獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，但部分藥物的Ⅱ期研究未達(dá)預(yù)期。

• ADC藥物：T-DXd在DESTINY-Breast04和 DESTINY-Breast06 研究中，對(duì)CDK4/6i經(jīng)治的HR+/HER2-低表達(dá)患者顯示出顯著的PFS和OS獲益。此外，SG、Dato-DXd及SKB264（MK-2870）也在相關(guān)研究中展現(xiàn)出一定療效，為內(nèi)分泌難治性患者提供了新選擇。

中國(guó)專家關(guān)于PI3K/AKT/PTEN信號(hào)通路相關(guān)的共識(shí)與建議1

關(guān)于靶向PI3K/AKT/PTEN信號(hào)通路治療價(jià)值的共識(shí)

專家一致認(rèn)可PI3K/AKT/PTEN信號(hào)通路在HR+晚期乳腺癌治療中的核心價(jià)值。該通路激活與ET和CDK4/6i耐藥直接相關(guān)，通路基因改變是患者不良預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，針對(duì)該通路關(guān)鍵分子的靶向治療是克服耐藥的重要方向。

基因檢測(cè)的時(shí)機(jī)與樣本選擇

• 檢測(cè)時(shí)機(jī)：專家建議PI3K/AKT/PTEN通路基因檢測(cè)越早越好，國(guó)際指南推薦首次診斷轉(zhuǎn)移時(shí)檢測(cè)，結(jié)合臨床實(shí)際，可在二線治療啟動(dòng)前或一線治療疑似進(jìn)展時(shí)進(jìn)行（圖3）。

圖3 PI3K/AKT/PTEN信號(hào)通路基因檢測(cè)策略1

• 樣本選擇：優(yōu)先選擇原發(fā)灶或非骨轉(zhuǎn)移灶樣本，骨活檢樣本因處理方式會(huì)降低核酸質(zhì)量，影響檢測(cè)準(zhǔn)確性。此外，應(yīng)首選最新活檢組織，若無(wú)可行活檢，可使用原發(fā)灶或轉(zhuǎn)移灶的存檔腫瘤組織；組織活檢不可行時(shí)，循環(huán)腫瘤 DNA（ctDNA）可作為無(wú)創(chuàng)替代方案。

• 檢測(cè)方法：下一代測(cè)序（NGS）因高通量、可同時(shí)檢測(cè)多種異常及成本效益優(yōu)勢(shì)被廣泛認(rèn)可，可全面覆蓋相關(guān)突變；PCR可作為補(bǔ)充方法，但目前國(guó)內(nèi)PIK3CA PCR試劑盒尚未覆蓋所有突變位點(diǎn)，且無(wú)AKT1突變的PCR檢測(cè)試劑盒，仍需進(jìn)一步研發(fā)驗(yàn)證。

不同治療方案的排序選擇

AKT抑制劑：多數(shù)專家認(rèn)可Ⅲ期CAPItello-291研究的陽(yáng)性結(jié)果，該研究納入了大量CDK4/6i經(jīng)治的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者。結(jié)合其臨床療效、可控的安全性及患者生活質(zhì)量改善，卡匹色替聯(lián)合氟維司群治療方案在既往接受過(guò)CDK4/6抑制劑治療且存在PI3K/AKT/PTEN通路基因改變的HR+晚期乳腺癌患者中，展現(xiàn)出良好的獲益-風(fēng)險(xiǎn)比?；诰珳?zhǔn)醫(yī)療原則，在臨床實(shí)踐中，對(duì)于既往接受過(guò)CDK4/6抑制劑治療且伴有PI3K/AKT/PTEN通路基因改變的患者，應(yīng)優(yōu)先將卡匹色替等AKT抑制劑作為二線治療方案。

其他治療方案的排序

• 對(duì)于輔助ET期間或治療結(jié)束后12個(gè)月內(nèi)快速進(jìn)展的PIK3CA突變患者，INAVO120研究證實(shí)的伊那利塞聯(lián)合方案可作為優(yōu)先治療選擇，但需關(guān)注血液毒性、高血糖、口腔炎等AE。

• 對(duì)于存在PI3K/AKT/PTEN通路基因改變的患者，CAPItello-291研究確立了卡匹色替聯(lián)合氟維司群二線標(biāo)準(zhǔn)治療方案的地位。若無(wú)通路基因改變，可選擇CDK4/6i跨線治療，其優(yōu)勢(shì)在于可及性高且無(wú)需基因檢測(cè)，但需注意整體獲益有限。

• 對(duì)于無(wú)法從ET中獲益的患者（如一線ET治療≤6個(gè)月進(jìn)展、二線ET治療失?。魹镠ER2低表達(dá)（包括低表達(dá)和超低表達(dá)），基于DESTINY-Breast06研究結(jié)果，T-DXd應(yīng)作為首選方案。

總結(jié)

HR+/HER2-乳腺癌已逐步進(jìn)入精準(zhǔn)診療時(shí)代。靶向PI3K/AKT/PTEN信號(hào)通路關(guān)鍵分子在HR+/HER2-晚期乳腺癌精準(zhǔn)治療中展現(xiàn)出廣闊前景。PI3K/AKT/PTEN信號(hào)通路抑制劑不僅有望為輔助內(nèi)分泌治療后快速進(jìn)展的患者提供新的一線治療選擇，更有望突破CDK4/6i 治療后的臨床困境。未來(lái)，隨著精準(zhǔn)檢測(cè)技術(shù)的普及和成本降低，以及更多靶向藥物的研發(fā)，HR+/HER2-晚期乳腺癌的精準(zhǔn)診療將迎來(lái)更大突破。

參考文獻(xiàn)：

1.Gong C, et al. Precision diagnosis and treatment of PI3K/AKT/PTEN signaling pathway in HR-positive advanced breast cancer: perspectives from Chinese experts. Transl Breast Cancer Res. 2025 Jul 2;6:36.

審批編號(hào)：CN-178870

有效期至：2027-02-11

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撰寫(xiě)：Ninian

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