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阿爾茨海默病與肌萎縮側(cè)索硬化癥，是威脅人類健康的兩大神經(jīng)退行性疾病。

前者竊取記憶，后者凍結(jié)運動，看似毫不相干，卻常在老年患者體內(nèi)同步惡化。

2月2日，中國科學(xué)院上海有機化學(xué)研究所團隊在《免疫》期刊發(fā)表研究，首次揭示這兩種疾病共享同一分子開關(guān)。

研究團隊鎖定了一個名為INPP5D的基因。

這個基因在小膠質(zhì)細胞中高表達，如同細胞內(nèi)的"精密調(diào)諧器"。

它通過SH2結(jié)構(gòu)域與RIPK1蛋白直接結(jié)合，精準(zhǔn)抑制后者的過度激活。

RIPK1是調(diào)控細胞炎癥與死亡的關(guān)鍵分子，一旦失控便會引發(fā)神經(jīng)炎癥風(fēng)暴。

INPP5D的存在，確保小膠質(zhì)細胞維持內(nèi)穩(wěn)態(tài)，既不"怠工"也不"過度亢奮"。

當(dāng)INPP5D缺失或功能受損，RIPK1便會異常激活。

這如同打開了潘多拉魔盒，觸發(fā)連鎖有害反應(yīng)。

炎癥因子、補體因子和氧化應(yīng)激調(diào)節(jié)因子大量產(chǎn)生，形成慢性神經(jīng)炎癥環(huán)境。

更關(guān)鍵的是，這種損傷以"非細胞自主"方式擴散。

小膠質(zhì)細胞的病變會波及鄰近神經(jīng)元，誘發(fā)TDP-43蛋白病理改變。

TDP-43蛋白異常聚集正是肌萎縮側(cè)索硬化癥的核心病理標(biāo)志。

這解釋了為何部分阿爾茨海默病患者會伴隨運動功能障礙。

研究團隊驗證了臨床相關(guān)性。

在阿爾茨海默病患者腦內(nèi)，特定小膠質(zhì)細胞亞型確實存在RIPK1調(diào)控的轉(zhuǎn)錄譜。

這意味著實驗室觀察到的機制，在真實病理環(huán)境中同樣成立。

更重要的是，抑制RIPK1激酶活性可明顯緩解神經(jīng)炎癥和病理損傷。

這為開發(fā)同時針對阿爾茨海默病與肌萎縮側(cè)索硬化癥的干預(yù)策略指明了方向。

過去三十年，阿爾茨海默病研究長期聚焦β-淀粉樣蛋白沉積。

但近年來，小膠質(zhì)細胞介導(dǎo)的神經(jīng)炎癥被視為新的核心驅(qū)動力。

此次發(fā)現(xiàn)將INPP5D-RIPK1通路置于聚光燈下。

它為理解晚發(fā)性阿爾茨海默病遺傳風(fēng)險提供了具體的分子錨點。

在全球神經(jīng)退行性疾病研究領(lǐng)域，中國團隊正從跟跑者轉(zhuǎn)變?yōu)椴⑴苷摺?/p>

中國科學(xué)院上海有機化學(xué)研究所此次工作具有雙重突破。

團隊首次闡明INPP5D的具體生理功能，更建立了阿爾茨海默病與漸凍癥的分子聯(lián)系。

針對RIPK1的抑制劑研發(fā)已成為國際制藥熱點。

中國科學(xué)家的發(fā)現(xiàn)提示，精準(zhǔn)調(diào)控而非完全阻斷炎癥信號，可能是更安全有效的治療路徑。

未來，針對INPP5D表達水平的干預(yù)，或?qū)⒊蔀檠泳徤窠?jīng)退行性病變的新手段。

中國科學(xué)院上海有機化學(xué)研究所研究團隊. INPP5D通過RIPK1調(diào)控神經(jīng)炎癥及其在神經(jīng)退行性疾病的作用機制. Immunity, 2026.