截至目前，F(xiàn)DA 已批準(zhǔn) 15 款 ADCs 上市，超千款產(chǎn)品處于不同研發(fā)階段，然而疏水載荷引發(fā)的聚集、體內(nèi)清除快、治療窗口窄等問題，始終是限制 ADCs 向高藥物抗體比（DAR）、高療效升級的關(guān)鍵瓶頸。

而親水連接子的出現(xiàn)，為破解這一難題提供了核心解決方案。近日，南方科技大學(xué)王鵬教授和吳奎教授團(tuán)隊在《Journal of Controlled Release》發(fā)表的綜述，系統(tǒng)梳理了親水連接子在下一代 ADCs 中的設(shè)計、應(yīng)用與發(fā)展前景，揭示了其如何通過屏蔽疏水載荷的脂溶性，全方位提升 ADCs 的成藥性。

疏水載荷引發(fā)的系列難題

ADCs 由抗體、細(xì)胞毒載荷和連接子三部分構(gòu)成，其作用機(jī)制依賴連接子在血液循環(huán)中保持穩(wěn)定，避免載荷提前釋放引發(fā)全身毒性，同時在腫瘤細(xì)胞內(nèi)高效裂解，釋放活性載荷實現(xiàn)殺傷。然而， 臨床 所用的細(xì)胞毒性載荷多為 疏水性載荷 ， ，這一特性雖能提升載荷的膜通透性和旁觀者效應(yīng)，卻帶來了致命問題： 高 DAR 下極易引發(fā) ADC 聚集沉淀，導(dǎo)致體內(nèi)快速清除、靶向性下降，同時非特異性攝取增加，顯著加劇脫靶毒性 。此外，疏水連接子還會降低 ADCs 的水溶性，增加制劑研發(fā)難度，這些問題共同制約了 ADCs 的療效提升和臨床應(yīng)用。

因此，在連接子中引入親水基團(tuán)，成為平衡 ADCs 高 DAR 與高成藥性的核心策略 —— 通過提升整體親水性，從根源上減少聚集、增強(qiáng)血漿穩(wěn)定性、擴(kuò)大治療窗口，讓高 DAR ADC 從實驗室走向臨床成為可能。

常見的 連接子：經(jīng)典骨架 + 親水 側(cè)鏈

1 、經(jīng)典骨架

目前 ADC 研發(fā)中，經(jīng)過臨床驗證的常見連接子主要 有VC/VA二肽，GGFG四肽：

• VC 二肽憑借優(yōu)異的臨床驗證數(shù)據(jù)應(yīng)用最為廣泛，但親水性存在短板；

• VA 二肽親水性略優(yōu)于 VC，能在一定程度上降低聚集風(fēng)險；

• GGFG 四肽則以更高的親水性脫穎而出，可適配 DAR 8 等高載荷設(shè)計，成為高 DAR ADC 的優(yōu)選骨架。

新興連接子進(jìn)一步突破親水性與特異性瓶頸：

• AAA 三肽、AAN 三肽不僅親水性更強(qiáng)，還具備精準(zhǔn)的酶識別特異性，能實現(xiàn)腫瘤細(xì)胞內(nèi)的選擇性裂解；

• β- 葡萄糖醛酸苷憑借固有優(yōu)異親水性，搭配腫瘤特異性酶切割機(jī)制，在提升 ADC 水溶性的同時降低脫靶毒性；

• TMALIN 連接子展現(xiàn)出突出優(yōu)勢，其在生理 pH 條件下 ClogD 低至 - 4.74，親水性表現(xiàn)卓越，更創(chuàng)新采用腫瘤微環(huán)境與溶酶體雙釋放機(jī)制，大幅提升了載荷釋放的精準(zhǔn)性與高效性。

各類連接子的具體切割位點及親水性指標(biāo)（ClogP 值）詳見下圖。

2、親水性修飾

在上述常見連接子及 TMALIN 等創(chuàng)新連接子基礎(chǔ)上，引入親水修飾是提升 ADC 成藥性的關(guān)鍵 。

（1）聚乙二醇（PEG）修飾：經(jīng)典親水方案，技術(shù)成熟且應(yīng)用廣泛

PEG 是藥物親水修飾中最常用的單元，其親水性源于大量醚鍵與水分子的氫鍵相互作用，能顯著提升 ADC 的水溶性和血漿半衰期。PEG 修飾的核心在于 精準(zhǔn)調(diào)控長度、構(gòu)型和修飾位點 ：

長度優(yōu)化 ：短鏈 PEG（n≤8）可實現(xiàn) DAR 5-7 的 ADC 制備，長鏈 PEG（如 PEG ?? ）能支持 DAR 8 的均一 ADC，但 PEG 長度存在 “平臺效應(yīng)”—— 超過 PEG ? 后，進(jìn)一步增加長度對親水性的提升效果微弱，反而可能增加免疫原性風(fēng)險。

構(gòu)型選擇 ：分支 PEG（如 PEG ?? 分支結(jié)構(gòu)）相比線性 PEG，能提供更強(qiáng)的空間位阻，更好地屏蔽疏水載荷的脂溶性，減少非特異性攝取。研究表明，采用分支 PEG 修飾的 VC-PABC 連接子，ADC 聚集率僅為 2.1%，遠(yuǎn)低于線性 PEG 修飾的 5.8%。

修飾位點 ：PEG 修飾位置優(yōu)先選擇連接子中段或靠近載荷的區(qū)域，能最大化發(fā)揮疏水屏蔽作用。例如，在 Val-Lys 連接子靠近紫杉醇載荷的位置引入分支 PEG ?? ，成功實現(xiàn) DAR 8 的紫杉醇 ADC 制備（紫杉醇因極強(qiáng)疏水性，此前極少用于 ADC），且該 ADC 的血漿半衰期延長至 3.2 天，抗腫瘤活性顯著優(yōu)于未修飾版本。

但 PEG 修飾也存在固有缺陷：① 免疫原性，反復(fù)給藥可能引發(fā)抗 PEG 抗體產(chǎn)生，導(dǎo)致 ADC 加速清除；② 不可生物降解，長期蓄積可能引發(fā)炎癥反應(yīng)；③ 空間位阻過大可能影響抗體與抗原的結(jié)合親和力。

（2）聚肌氨酸（PSAR）修飾：PEG 的理想替代，生物相容性更優(yōu)

為解決 PEG 的免疫原性問題，聚肌氨酸（PSAR）作為新型親水聚合物應(yīng)運而生。PSAR 是內(nèi)源性代謝物肌氨酸（N - 甲基甘氨酸）的聚合物，與 PEG 理化性質(zhì)相似，但具備 無免疫原性、可生物降解、生物相容性極佳 的優(yōu)勢，成為下一代親水修飾的核心方向。

PSAR 修飾的核心特點的是：

疏水性屏蔽能力更強(qiáng) ：相同長度下，PSAR 的親水修飾效果優(yōu)于 PEG。例如，PSAR ?? 修飾的 VA-PABC 連接子，ADC 聚集率僅 1.16%，遠(yuǎn)低于 PEG ? 修飾的 5.83% 和 DS8201 的 5.71%（Table 1）；

血漿半衰期更長 ：PSAR 能有效避免免疫識別，延長 ADC 循環(huán)時間。如 MBK-103（靶向葉酸受體 α）采用 PSAR ?? 修飾 VA 連接子，DAR 達(dá) 8，血漿半衰期與天然抗體相當(dāng)（約 21 天），顯著高于 PEG 修飾的同類 ADC；

腫瘤穿透性更好 ：PSAR 的空間位阻適中，不會顯著影響 ADC 的腫瘤組織穿透能力，而長鏈 PEG 修飾的 ADC 可能因分子體積過大，難以進(jìn)入實體瘤深部。

PSAR 的修飾策略與 PEG 類似，多以分支形式連接在連接子中段或靠近載荷的位置，目前已應(yīng)用于多款高 DAR ADC 研發(fā)（如 ADC 14、7300-LP3004），臨床前數(shù)據(jù)顯示其在肺癌、結(jié)直腸癌模型中，療效優(yōu)于 PEG 修飾的 ADC，且未觀察到明顯的免疫原性反應(yīng)。

但 PSAR 也存在待解決的問題：① 規(guī)?；苽潆y度較高，成本高于 PEG；② 長期安全性數(shù)據(jù)不足，其代謝產(chǎn)物對人體的影響仍需進(jìn)一步驗證；③ stealth 特性略弱于 PEG，可能影響部分 ADC 的循環(huán)穩(wěn)定性。

（3）糖類基修飾：親水與靶向釋放一體化，生物相容性佳

糖類及其衍生物（如葡萄糖胺、環(huán)糊精、β- 葡萄糖醛酸）憑借豐富的羥基基團(tuán)，兼具高水溶性和優(yōu)異的生物相容性，同時部分糖類可作為酶切位點，實現(xiàn) “親水修飾 + 靶向釋放” 雙重功能，是一類多功能親水連接子。

糖類基修飾主要分為兩類：

氨基糖修飾（非裂解型） ：通過葡萄糖胺、環(huán)糊精等氨基糖對經(jīng)典肽類連接子進(jìn)行修飾，提升親水性。例如，ProfoundBio 的平臺連接子通過三價葡萄糖胺修飾 Val-Cit-PAB，支持 DAR 10 的高載荷且無聚集風(fēng)險；Biocytogen 的 BCG034（B7H3/PTK7 雙特異性 ADC）采用 Val-Ala 二肽連接子，經(jīng)三價葡萄糖胺修飾后，水溶性提升 5 倍，脫靶毒性顯著降低。

糖苷酶可裂解型（裂解型） ：這類連接子本身就是糖類骨架（如 β- 葡萄糖醛酸苷、β- 半乳糖苷），兼具親水性和酶切特異性，無需額外修飾即可實現(xiàn)親水與靶向釋放。例如，β- 葡萄糖醛酸苷連接子通過自身的葡萄糖醛酸單元提供親水性，同時被 β- 葡萄糖醛酸酶裂解，是目前應(yīng)用最廣泛的多功能親水連接子。

糖類基修飾的優(yōu)勢在于生物相容性極佳，幾乎無免疫原性，且能與 PEG、PSAR 協(xié)同修飾，進(jìn)一步提升親水性。例如，在 β- 葡萄糖醛酸苷連接子中引入 PEG ?? 分支，能支持 DAR 8 的 MMAE ADC 制備，聚集率僅 1.8%，血漿半衰期延長至 4.5 天。

（4）離子化官能團(tuán)修飾：電荷介導(dǎo)親水，穩(wěn)定性與裂解性雙兼顧

在連接子中引入羧酸根、磷酸根、硫酸根等離子化基團(tuán)，通過生理條件下的電荷水化作用提升親水性，是最直接的親水修飾策略之一。這類修飾不僅能改善水溶性，還能通過電荷相互作用增強(qiáng) ADC 的血漿穩(wěn)定性，核心代表包括：

A羧酸鹽修飾（如谷氨酸）

谷氨酸（Glu）是最常用的羧酸鹽修飾單元，其側(cè)鏈的羧基在生理 pH 下帶負(fù)電，能顯著提升連接子親水性。例如：

Glu-Val-Cit 連接子：在 VC 二肽中引入谷氨酸，親水性提升 3 倍，血漿穩(wěn)定性顯著增強(qiáng)，能抵抗血漿酯酶的非特異性裂解，僅在溶酶體中被組織蛋白酶 B 裂解，脫靶毒性降低 60%；

Glu-Gly-Cit 連接子：進(jìn)一步優(yōu)化的三肽連接子，通過谷氨酸與甘氨酸的組合，不僅親水性更高，還能抵抗中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶的降解，在臨床前模型中，療效優(yōu)于 DS8201 和 T-DM1。

B磷酸 / 焦磷酸修飾

磷酸根（PO ? 3 ? ）和焦磷酸根（P ? O ??? ）具有極強(qiáng)的親水性，適合修飾強(qiáng)疏水載荷（如類固醇類、紫杉醇類）。例如，ABBV-154（靶向 TNF）采用 Gly-Glu-PO ? 連接子，將強(qiáng)疏水的糖皮質(zhì)激素載荷轉(zhuǎn)化為水溶性 ADC，DAR 達(dá) 4，血漿半衰期 13 天，臨床 Ⅱ 期數(shù)據(jù)顯示其對自身免疫性疾病具有顯著療效。

焦磷酸修飾還能實現(xiàn)載荷的可控釋放：焦磷酸二酯在溶酶體中被磷酸酶快速裂解，釋放活性載荷；而磷酸二酯裂解速度較慢，可根據(jù)治療需求選擇不同的磷酸修飾類型。

C硫酸 / 磺酸鹽修飾

硫酸根（SO ? 2 ? ）和磺酸鹽（-SO ?? ）修飾的連接子，兼具親水性和硫酸酯酶可裂解性。例如，sulfo-SPDB 連接子（含磺酸鹽基團(tuán)）被用于 Mirvetuximab soravtansine（靶向 FRα），DAR 達(dá) 3.5，水溶性提升 10 倍，臨床中對鉑耐藥卵巢癌的客觀緩解率達(dá) 32.4%；OHPAS 平臺采用硫酸酯修飾的 β- 半乳糖苷連接子，需經(jīng)硫酸酯酶和 β- 半乳糖苷酶雙重酶切才能釋放載荷，特異性極高，脫靶毒性極低。

總結(jié)

親水性連接子研發(fā)正從單一修飾向多維度優(yōu)化演進(jìn)：聚焦新型無免疫原性聚合物開發(fā)、多親水基團(tuán)協(xié)同修飾、適配雙載荷 / 雙特異性等新型 ADC 格式，同時需平衡空間位阻與酶解效率，完善 PSAR 等修飾劑的規(guī)模化制備與長期安全性驗證，推動 ADC 向 “更高 DAR、更優(yōu)穩(wěn)定性、更廣適應(yīng)癥” 發(fā)展。

參考文獻(xiàn)：

Qiang Fu, Xueqing Kong, Yisong Liu, Meitong Liu, Kun Huang, Peng George Wang, Kui Wu, The role of hydrophilic linkers in next-generation antibody-drug conjugates, Journal of Controlled Release, Volume 391, 2026, 114612,ISSN 0168-3659.

公眾號已建立“小藥說藥專業(yè)交流群”微信行業(yè)交流群以及讀者交流群，掃描下方小編二維碼加入，入行業(yè)群請主動告知姓名、工作單位和職務(wù)。