疼痛，尤其是中重度慢性疼痛，是長期困擾臨床與社會(huì)的頑疾。阿片類藥物之所以仍被廣泛使用，根本原因在于它們的鎮(zhèn)痛強(qiáng)度與起 效速度 在很多場景中難以替代。但阿片類藥物的 代價(jià) 同樣清晰：呼吸抑制 和 成癮等副作用 ，往往隨著劑量上升而疊加出現(xiàn)，形成難以突破的 臨床困境 。 阿片類藥物濫用與過量已演變?yōu)楣残l(wèi)生危機(jī) ，被稱為“阿片危機(jī)” 。 阿片危機(jī)每年造成近 10 萬人死亡，主要分布在北美和加拿大等地 。在我國，隨著老齡化加速以及腫瘤、術(shù)后和慢性疼痛患者數(shù)量增加，強(qiáng)效鎮(zhèn)痛的臨床需求持續(xù)上升；同時(shí)，阿片類藥物在嚴(yán)格處方和分級(jí)管理體系下使用，使臨床醫(yī)生在鎮(zhèn)痛充分性與用藥安全性之間面臨現(xiàn)實(shí)權(quán)衡。這種現(xiàn)實(shí)困境，使得 開發(fā)高效低毒的阿片鎮(zhèn)痛藥物 成為疼痛治療領(lǐng)域亟需解決的關(guān)鍵問題 和臨床迫切需求 。

傳統(tǒng) 阿片類 鎮(zhèn)痛藥（如嗎啡 和芬太尼 ）通過占據(jù)受體的 正構(gòu)結(jié)合 口袋啟動(dòng)信號(hào)；而正向別構(gòu)調(diào)節(jié)劑（ P ositive allosteric modulators,PAMs） 結(jié)合在受體的變構(gòu)位點(diǎn)，給受體裝上一個(gè)增益 開關(guān) ：當(dāng) 正構(gòu)激動(dòng)劑存在 時(shí)，它提高受體 對(duì)正構(gòu)激動(dòng) 劑的響應(yīng)效率，從而實(shí)現(xiàn) “等效鎮(zhèn)痛、更低劑量” 。這一策略 備受關(guān)注的原因在于 它天然指向減量增效，理論上也更有機(jī)會(huì)把副作用風(fēng)險(xiǎn)往下壓。然而， PAM 的概念并不新，真正限制其發(fā)展的是機(jī)制層面 的未知 。 此前， 百時(shí)美施貴寶公司 通過高通量實(shí)體篩選 已 發(fā)現(xiàn) BMS -986 187 、 BMS -986 122 等少數(shù)阿片受體 PAMs ，但普遍面臨三個(gè)難題：效力不足、選擇性不理想 和分子作用 機(jī)制不明確。

2026 年 2 月 11 日， 上海交通大學(xué)莊友文、張健團(tuán)隊(duì) ， 中國科學(xué)院上海藥物研究所徐華強(qiáng)、高召兵團(tuán)隊(duì)， 聯(lián)合美國北卡羅萊納大學(xué)教堂山分校Bryan L. Roth團(tuán)隊(duì)等多家單位， 在 Science Advances 在線發(fā)表了一項(xiàng)關(guān)于阿片類鎮(zhèn)痛藥物 設(shè)計(jì) 的 重要 研究成果

Structure-based design of an opioid receptor modulator for enhanced morphine analgesia

。研究團(tuán)隊(duì)通過結(jié)構(gòu)導(dǎo)向成功設(shè)計(jì)研發(fā)出新型阿片受體變構(gòu)調(diào)節(jié)先導(dǎo)分子MPAM-15研究發(fā)現(xiàn)， MPAM-15 與嗎啡聯(lián)用時(shí)可顯著增強(qiáng) 嗎啡 鎮(zhèn)痛 效應(yīng) ，使低 一倍 劑量的嗎啡達(dá)到與高劑量相當(dāng)?shù)逆?zhèn)痛效果； 同時(shí)， 在等效鎮(zhèn)痛條件下， 嗎啡引起的 呼吸抑制與 成癮 等劑量限制性不良反應(yīng)未隨鎮(zhèn)痛增強(qiáng)而加重。這項(xiàng)工作為 “ 阿片減量 ” 的鎮(zhèn)痛策略提供了更清晰的 理論基礎(chǔ) 與更可操作的藥物設(shè)計(jì) 模板和 思路。

為發(fā)掘阿片受體的變構(gòu)調(diào)節(jié)新位點(diǎn)， 研究團(tuán)隊(duì) 首先 利用冷凍電鏡 技術(shù) 解析 獲得了 BMS-986187 和激動(dòng)劑 SNC80 共結(jié)合 下 δOR -Gi 信號(hào) 復(fù)合物 ，以及 BMS-986122 和激動(dòng)劑 DAMGO 共結(jié)合 下 μOR -Gi 信號(hào) 復(fù)合物 的 高分辨率結(jié)構(gòu)， 整體 分辨率分別達(dá)到 2.97 ? 與 2.65 ?（圖1A-D）。結(jié)構(gòu) 分析表明 ， BMS-986187 與 BMS-986122 在阿片受體中 占據(jù)不同結(jié)合位點(diǎn) ， 否定了 之前文獻(xiàn)報(bào)道的 基于藥理學(xué)數(shù)據(jù)得到的兩者結(jié)合 相同位點(diǎn) 的結(jié)論 。 其中， BMS-986187 結(jié)合在 δOR 跨膜區(qū)近胞外側(cè) TM2-TM4 之間凹槽 口袋，該位點(diǎn)在阿片受體家族之間較為保守；而 BMS-986122 結(jié)合到 μOR 近胞內(nèi)側(cè) ICL2 上方口袋（圖1E）。研究團(tuán)隊(duì)對(duì)兩者結(jié)合位點(diǎn)皆通過放射性配體技術(shù)和 BRET 等多種分子藥理學(xué)方法進(jìn)行了確證。 不僅如此，研究團(tuán)隊(duì)還找到了決定 BMS -986 187 選擇性結(jié)合 δOR 的 關(guān)鍵氨基酸殘基 A 123 3.27 , 在 μOR 和 κOR 中對(duì)應(yīng)的是異亮氨酸 。 基于此，研究團(tuán)隊(duì)將 BMS -986 187 中的 甲氧芐基 部分替換為剛性更強(qiáng)的苯乙炔基，成功得到了對(duì) δOR 具備 高度 受體亞型 選擇 性的 新型 PAM ， 命 名為 D PAM1 。

圖 1. δOR–Gi–SNC80–BMS187 與 μOR–Gi–DAMGO–BMS122 的冷凍電鏡結(jié)構(gòu)對(duì)比 。 A ： 所用配體 的化學(xué)結(jié)構(gòu) ； B ： 定量比較兩種 PAM 在不同阿片受體 / 不同激動(dòng) 劑條件 下的變構(gòu) “ 協(xié)同增效 因子 ” ； 熱圖顏色 越深表示協(xié)同越強(qiáng)。 C–D ： δO R 復(fù)合物與 μOR 復(fù)合物的冷凍電鏡密度與整體結(jié)構(gòu)示意圖 ； E ：兩 個(gè) 結(jié)構(gòu)疊合后 顯示 BMS187 與 BMS122 在受體中的結(jié)合口袋 / 方式并不相同；并結(jié)合突變數(shù)據(jù)支持各自關(guān)鍵相互作用位點(diǎn)。

研究團(tuán)隊(duì)注意到 ， BMS-986122 雖能增強(qiáng) μOR 激動(dòng)劑的效應(yīng)，但總體 PAM 活性弱于 δOR 上的 BMS-986187 。于是研究人員把目光轉(zhuǎn)向一個(gè)更具潛力的方向：既然 BMS-986187 在 δOR 中占據(jù)的變構(gòu)口袋在阿片受體家族中相對(duì)保守，是否可以借助這一區(qū)域的結(jié)構(gòu)信息，設(shè)計(jì)出更 強(qiáng)效 的 μOR 的新型 PAM ？

沿著這一思路，研究團(tuán)隊(duì)保留關(guān)鍵藥效骨架，并結(jié)合結(jié)構(gòu)提示對(duì)疏水基團(tuán)進(jìn)行篩選優(yōu)化；同時(shí)引入系統(tǒng)性的子結(jié)構(gòu)檢索、商業(yè)化合物庫虛擬對(duì)接與實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證迭代，從大量候選中篩出苗頭化合物并逐步優(yōu)化，最終得到 MPAM-15（圖2A-D）。 細(xì)胞水平 藥理結(jié)果顯示，相比 BMS-986122 與 BMS-986187 ， MPAM-15 在 μOR 上表現(xiàn)出更強(qiáng)的協(xié)同增強(qiáng)效應(yīng) ，是當(dāng)前已知最為強(qiáng)效的 μOR PAM ；在以不同 阿片受體的 代表性正構(gòu)配體 進(jìn)行評(píng)估時(shí)， MPAM-15 對(duì) μOR 的功能偏好 性至少達(dá) 16 倍（圖2E）。

圖 2 . MPAM-15 的藥理學(xué)表征 。 A - D ： M PAM-15 的虛擬篩選 及結(jié)構(gòu)優(yōu)化 流程 ； E ： MPAM-15 在四種阿片受體 上的 變構(gòu)調(diào)節(jié)特性 ； F - L ： M PAM-15 結(jié)合 μOR 和 κOR 的 冷凍電鏡結(jié)構(gòu) 以及結(jié)合模式。

為了 驗(yàn)證 M PAM-15 的結(jié)合構(gòu)象與變構(gòu)活性 ，研究團(tuán)隊(duì)解析了 MPAM-15 分別結(jié)合 μOR 和 κ OR 的復(fù)合物結(jié)構(gòu)， 發(fā)現(xiàn) MPAM-15 在 μOR 中占據(jù)的變構(gòu)位點(diǎn)與此前提出的模型高度一致，并且在 κOR 中也可觀察到相近的結(jié)合方式。這些證據(jù)共同支持： MPAM-15 所利用的變構(gòu)調(diào)控模式具有一定的 受體 家族保守性 ， 這也解釋了其在多個(gè)阿片受體上可表現(xiàn)出 PAM 活性（圖2F-L）。研究人員 進(jìn)一步 通過 計(jì)算分子動(dòng)力學(xué)模擬的 數(shù)據(jù)提出， MPAM-15 傾向于限制 μOR 在關(guān)鍵跨膜螺旋（尤其 TM3 ）上的構(gòu)象波動(dòng) ， 將受體穩(wěn)定在高效激活的構(gòu)象狀態(tài)，并 使受體更偏向于 μOR 經(jīng)典 激活 態(tài)的構(gòu)象集合；這一過程與 GPCR 中高度保守的關(guān)鍵位點(diǎn)（ N3.35 ）相關(guān)，并與鈉離子口袋的構(gòu)象 在受體激活過程中的 切換有關(guān)。

為探究 MPAM-15 的藥效， 研究團(tuán)隊(duì)在多種 小鼠 疼痛模型中 開展了其對(duì)嗎啡鎮(zhèn)痛效應(yīng)和副作用的評(píng)估。研究發(fā)現(xiàn)， MPAM-15 與嗎啡聯(lián)用可以顯著增強(qiáng)鎮(zhèn)痛，使低劑量嗎啡達(dá)到與更高劑量嗎啡相當(dāng)?shù)逆?zhèn)痛效果。藥代動(dòng)力學(xué)結(jié)果支持 MPAM-15 具 備良好的 透腦性 ，為其在中樞疼痛調(diào)控中的作用提供了合理解釋 。在實(shí)現(xiàn) 等效鎮(zhèn)痛 的給藥條件下，研究團(tuán)隊(duì)觀察到：與單用更高劑量嗎啡相比， MPAM-15 聯(lián)用低劑量嗎啡時(shí)，呼吸抑制與便秘并未出現(xiàn)相應(yīng)程度的加重，整體表現(xiàn)更接近對(duì)照水平。對(duì)于 成癮 行為，研究團(tuán)隊(duì) 發(fā)現(xiàn) MPAM-15 單獨(dú)給藥未顯示獎(jiǎng)賞效應(yīng)；與嗎啡聯(lián)用時(shí)仍可觀察到嗎啡相關(guān)的 成癮性 ，但強(qiáng)度較同劑量嗎啡 單藥呈減弱 趨勢(shì)。總體而言，這些結(jié)果共同指向： MPAM-15 更符合 “ 減量增效 ” 的定位 ， 幫助把鎮(zhèn)痛窗口往更安全的方向移動(dòng)。研究團(tuán)隊(duì)還通過拮抗劑干預(yù)進(jìn)一步驗(yàn)證了聯(lián)用增效主要由 μOR 介導(dǎo)，這些 研究結(jié)果 為未來更精細(xì)化的適應(yīng)癥選擇與聯(lián)用策略提供了 關(guān)鍵 線索。

本研究的意義并不局限于阿片受體。作者進(jìn)一步分析了 76 個(gè)含有保守位點(diǎn) N3.35 的 A 類 GPCR 結(jié)構(gòu) （含 AlphaFold 預(yù)測(cè)結(jié)構(gòu)模型） ，提示 N3.35 鄰近區(qū)域可能普遍存在潛在變構(gòu)口袋，并且 N3.35 的構(gòu)象取向與受體 激活 狀態(tài)相關(guān)。 這意味著 該 項(xiàng)工作不僅為鎮(zhèn)痛藥研發(fā)提供新路徑，也可能為其他 GPCR 靶點(diǎn)的變構(gòu)藥物設(shè)計(jì)提供可遷移的方法論。

本項(xiàng)研究進(jìn)展是研究團(tuán)隊(duì)在阿片受體領(lǐng)域長期深耕的又一重要成果。 2022 年，徐華強(qiáng) / 莊友文團(tuán)隊(duì)聯(lián)合謝欣團(tuán)隊(duì)、王明偉團(tuán)隊(duì)在

Cell

發(fā)表研究，首次解析了嗎啡 、 芬太尼等經(jīng)典阿片類藥物 與 μOR 的 結(jié)合模式 ，揭示了不同阿片類藥物的識(shí)別機(jī)制和信號(hào)偏向性調(diào)控規(guī)律，為 信號(hào)偏向類 阿片類藥物的 設(shè)計(jì)開發(fā) 提供了精準(zhǔn)模板 。 2023 年 ， 徐華強(qiáng) / 莊友文團(tuán)隊(duì) 聯(lián)合 Bryan L. Roth 團(tuán)隊(duì) 再次在

Cell

發(fā)表研究， 通過 解析阿片受體家族四個(gè)亞型（ μOR 、 δOR 、 κOR 、 NOPR ）與各自內(nèi)源性阿片肽結(jié)合的 高分辨率 結(jié)構(gòu) 和系統(tǒng)性藥理活性表征 ，闡明了阿片肽對(duì)不同受體亞型的選擇性識(shí)別機(jī)制和通用激活模式，提出了 “ 信使 - 信箱 - 效能 ” 的配體識(shí)別模型，為基于內(nèi)源性多肽的藥物設(shè)計(jì)提供了結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。 從 揭示 經(jīng)典阿片類藥物的結(jié)合 和信號(hào)傳導(dǎo) 機(jī)制，到闡明內(nèi)源性阿片肽的選擇性調(diào)控規(guī)律，再到本次成功 理性設(shè)計(jì) 新型 “ 減量增效 ” 的 PAM ， 實(shí)現(xiàn)阿片受體變構(gòu)調(diào)節(jié)劑從高通量盲篩到理性設(shè)計(jì)的跨越。 研究團(tuán)隊(duì)的系列工作層層遞進(jìn)，逐步 深化 了 對(duì) 阿片受體信號(hào)調(diào)控的分子機(jī)制網(wǎng)絡(luò) 認(rèn)識(shí) ，為該領(lǐng)域的藥物研發(fā)提供了從理論基礎(chǔ)到 新型 藥物 合理設(shè)計(jì)發(fā)現(xiàn) 的完整解決方案。

中國科學(xué)院上海藥物所王悅 博士 、 羅平 博士 、 許海燕博士、詹麗博士 ，上海交通大學(xué)在讀博士生李明玉，以及 北卡羅來納大學(xué)教堂山分校 Kensuke Sakamoto 、 Ji ng Wang 、 Xi-P ing Huang 為本文的共同第一作者。上海交通大學(xué)莊友文 研究員 、張健教授 ， 上海藥物所徐華 強(qiáng)研究員 、高召兵研究員 以及北卡羅來納大學(xué)教堂山分校 Bryan L. Roth 教授為論文的共同通訊作者。參與本次研究的還有上海藥物所 陸 曉 杰研究員 、楊德華研究員、程曦研究員 等。

文章鏈接：https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.aea9832

制版人： 十一

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