在大腦中，神經(jīng)元和膠質細胞每天都要處理大量“垃圾”，這些廢棄或受損的分子如果不能被及時清除，就會干擾細胞功能、引發(fā)疾病。承擔這一清道夫角色的，是被稱為溶酶體的細胞器。溶酶體功能受損與阿爾茨海默病、帕金森病等多種神經(jīng)退行性疾病以及溶酶體貯積癥密切相關。然而，長期懸而未決的問題是：在不同類型的腦細胞中，溶酶體究竟由哪些蛋白組成，這些蛋白各自的功能是什么，又是在哪些細胞中率先出現(xiàn)異常？

近日，斯坦福大學Monther Abu-Remaileh教授領銜的研究團隊在《細胞》（

Cell

這項工作建立在團隊此前開發(fā)的一系列技術之上。2017年，研究團隊提出了一種名為LysoIP的方法，它通過給溶酶體打上特異性標簽，將其從復雜的細胞環(huán)境中分離出來，并保留其內部成分。隨后，他們又在小鼠體內拓展這一技術，在溶酶體中實現(xiàn)了標簽的自動表達。這項LysoTag技術的成功應用，曾幫助研究人員闡明溶酶體蛋白CLN3在脂質降解中的作用，并解釋其缺失如何導致貝敦氏?。ㄒ环N溶酶體貯積癥）。在此基礎上，團隊進一步提出，如果能夠比較不同腦細胞中溶酶體的成分差異，或許能更好地理解不同神經(jīng)疾病的細胞起源。

在最新研究中，研究人員將LysoTag技術與細胞類型特異性的靶向策略相結合，分別從上述的4類腦細胞中提取溶酶體蛋白，并開發(fā)分析方法，評估哪些蛋白真正富集于溶酶體。最終，他們構建了一份包含790種溶酶體相關蛋白的圖譜，并標注了這些蛋白在不同腦細胞類型中的分布特征。結果顯示，溶酶體并非在所有腦細胞中都千篇一律，其蛋白組成具有明顯的細胞類型差異。

▲研究示意圖（圖片來源：參考資料[1]）

借助這張圖譜，研究人員進一步探索了溶酶體蛋白與神經(jīng)疾病之間的聯(lián)系。他們發(fā)現(xiàn)，有67種溶酶體相關蛋白對應的基因已被報道與阿爾茨海默病相關癡呆、帕金森病或溶酶體貯積癥有關。其中，一些蛋白在特定細胞類型中更為富集。例如，與額顳葉癡呆相關的蛋白GRN在小膠質細胞中豐度更高，而小膠質細胞已被認為與神經(jīng)退行性過程密切相關。這類信息為研究溶酶體功能異常如何在不同細胞中推動疾病進程提供了新的切入點。

圖譜還幫助研究人員發(fā)現(xiàn)了此前從未認識到的聯(lián)系。SLC45A1是一種已知參與糖類跨膜轉運的蛋白，其突變會導致伴隨神經(jīng)精神癥狀的智力障礙，但過去并未被認為與溶酶體有關。通過分析溶酶體蛋白圖譜，研究人員注意到SLC45A1與溶酶體高度相關。在培養(yǎng)細胞中的進一步實驗顯示，SLC45A1缺失會破壞溶酶體的降解能力，使細胞更難清除內部廢物。這一結果表明，SLC45A1相關疾病可被視為一種溶酶體功能障礙相關的疾病類型。

研究團隊認為，這一發(fā)現(xiàn)只是圖譜價值的一個起點。隨著更多研究者通過公開的數(shù)據(jù)平臺使用這份溶酶體蛋白圖譜，未來有望系統(tǒng)梳理更多溶酶體蛋白的功能，并明確它們在不同腦細胞中的作用方式。這樣的基礎認知，將有助于更精確地理解神經(jīng)退行性疾病的發(fā)生機制，并為后續(xù)探索干預溶酶體功能異常的治療策略提供方向。

參考資料：

[1] Ali Ghoochani et al., Cell-type resolved protein atlas of brain lysosomes identifies SLC45A1-associated disease as a lysosomal disorder. Cell (2026). DOI: 10.1016/j.cell.2025.12.012

[2] A new atlas could help guide researchers studying neurological disease. Retrieved on Jan. 27th from https://www.eurekalert.org/news-releases/1114096

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