撰文|林無隅

隨著機(jī)體衰老，造血干細(xì)胞（HSC）會不可避免地積累體細(xì)胞突變，導(dǎo)致一種被稱為克隆性造血（CH）的現(xiàn)象，這顯著增加了患血液惡性腫瘤（ MyMs ）和心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)【1】。盡管已有全基因組關(guān)聯(lián)研究（ GWAS ）鑒定了促進(jìn)克隆擴(kuò)增的遺傳風(fēng)險(xiǎn)位點(diǎn)【2】，但關(guān)于通過限制克隆生長從而賦予個(gè)體疾病抵抗力的 “ 遺傳韌性 ” 機(jī)制仍知之甚少。事實(shí)上，大多數(shù)攜帶致癌驅(qū)動突變的成年人并未進(jìn)展為顯性癌癥【3】，這暗示存在某種內(nèi)在的保護(hù)機(jī)制在抑制突變克隆的惡性擴(kuò)增。因此，揭示這種天然的保護(hù)性遺傳機(jī)制，對于理解造血干細(xì)胞的穩(wěn)態(tài)維持以及開發(fā)新的癌癥預(yù)防策略是該領(lǐng)域亟待解決的關(guān)鍵問題。

近 日，美國哈佛醫(yī)學(xué)院波士頓兒童醫(yī)院的血液和腫瘤科Vijay G. Sankaran團(tuán)隊(duì)和紀(jì)念斯隆 - 凱特琳癌癥中心的Michael G. Kharas團(tuán)隊(duì)在 Science 雜志上發(fā)表了

Inherited resilience to clonal hematopoiesis by modifying stem cell RNA regulation

研究人員首先對包含數(shù)十萬樣本的生物樣本庫（如 UK Biobank 和 All of Us ）進(jìn)行 GWAS 分析，鑒定出 17q22 位點(diǎn)的一個(gè)單倍型與多種 CH 驅(qū)動突變（包括 DNMT3A 、 TET2 、 ASXL1 ）的風(fēng)險(xiǎn)降低相關(guān)。通過整合 ATAC-seq 和 H3K27ac-HiChIP 數(shù)據(jù)，他們將功能位點(diǎn)鎖定在非編碼變異 rs17834140 上，該位點(diǎn)位于 MSI2 基因的一個(gè)遠(yuǎn)端增強(qiáng)子區(qū)域。實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，保護(hù)性等位基因 T 破壞了高度保守的 GATA2 結(jié)合基序，導(dǎo)致造血干細(xì)胞中該增強(qiáng)子區(qū)域的染色質(zhì)開放性降低，從而減少了 MSI2 基因的轉(zhuǎn)錄產(chǎn)出。

為了解析分子機(jī)制，作者利用 CRISPR-Cas9 技術(shù)在原代人造血干細(xì)胞中模擬了該增強(qiáng)子缺失，并結(jié)合 MSI2-HyperTRIBE （ RNA 編輯酶融合技術(shù)）和單細(xì)胞測序繪制了 MSI2 的靶向 RNA 網(wǎng)絡(luò)。結(jié)果顯示，增強(qiáng)子缺失導(dǎo)致的 MSI2 適度下調(diào)會降低干細(xì)胞的長期自我更新能力，并下調(diào)了一組與細(xì)胞增殖、代謝及 MYC 通路相關(guān)的 “MSI2-DOWN” 基因網(wǎng)絡(luò)。核糖體印跡測序（ Ribo-seq ）進(jìn)一步證實(shí)，這些受 MSI2 正向調(diào)控的靶基因在干細(xì)胞中具有高翻譯活性，說明 MSI2 通過穩(wěn)定關(guān)鍵 mRNA 來維持干細(xì)胞的高適應(yīng)性狀態(tài)。

在臨床關(guān)聯(lián)與體內(nèi)模型驗(yàn)證方面，作者分析了長期隨訪隊(duì)列，發(fā)現(xiàn)攜帶 rs17834140-T 變異的個(gè)體中， CH 突變克隆的生長速度顯著減慢，且更傾向于是一過性的。在人源化小鼠模型中，引入保護(hù)性背景（低 MSI2 ）成功抵消了 ASXL1 突變帶來的克隆擴(kuò)增優(yōu)勢，并逆轉(zhuǎn)了致癌突變誘導(dǎo)的異?；虮磉_(dá)特征。相反，在小鼠模型中過表達(dá) MSI2 則會協(xié)同 Asxl1 缺失突變，導(dǎo)致造血干細(xì)胞異常擴(kuò)增并加速向骨髓增生異常綜合征（ MDS ）轉(zhuǎn)化，確立了 MSI2 作為克隆優(yōu)勢關(guān)鍵修飾因子的地位。

綜上所述，該研究通過解析17q22位點(diǎn)的保護(hù)性變異，發(fā)現(xiàn)適度降低MSI2水平可以限制造血干細(xì)胞的自我更新潛能，從而建立一種不利于致癌突變克隆擴(kuò)增的“韌性”環(huán)境。這種保護(hù)機(jī)制并非通過修復(fù) DNA 突變實(shí)現(xiàn)，而是通過改變干細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄后調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，中和了驅(qū)動突變帶來的適應(yīng)性優(yōu)勢。這一發(fā)現(xiàn)不僅闡明了RNA結(jié)合蛋白在調(diào)節(jié)人類干細(xì)胞克隆適應(yīng)性中的核心作用，也提示抑制MSI2或其下游效應(yīng)因子可能成為預(yù)防血液惡性腫瘤演進(jìn)的有效治療策略。

https://10.1126/science.adx4174

制版人： 十一

參考文獻(xiàn)

1. S. Jaiswal et al.,N. Engl. J. Med.371, 2488–2498 (2014).

2. M. D. Kessler et al.,Nature612, 301–309 (2022).

3. A. L. Young, G. A. Challen, B. M. Birmann, T. E. Druley,Nat. Commun.7, 12484 (2016).

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