喝水、吃海鮮、調(diào)味佐餐，甚至只是日常呼吸，我們都可能不經(jīng)意間接觸到聚苯乙烯納米塑料。這種肉眼不可見的微小污染物，早已深度滲透進(jìn)生活的方方面面，更令人擔(dān)憂的是，它能突破胎盤與血腦屏障，在胎兒大腦中富集，成為威脅早期神經(jīng)發(fā)育的潛在風(fēng)險(xiǎn)。但長期以來，聚苯乙烯納米塑料誘導(dǎo)神經(jīng)發(fā)育毒性的具體分子機(jī)制，始終缺乏系統(tǒng)且明確的解析。

近日，Toxics發(fā)表的一項(xiàng)最新研究依托人源全腦類器官結(jié)合新生大鼠早期發(fā)育暴露模型，清晰揭開了這一污染物的致毒核心路徑，同時(shí)還發(fā)現(xiàn)了能有效修復(fù)其神經(jīng)元損傷的潛在手段。

該研究選取50納米的聚苯乙烯納米塑料為研究對象，設(shè)置50、100微克/毫升兩個(gè)濃度作用于發(fā)育中的人源全腦類器官，同時(shí)構(gòu)建新生大鼠早期發(fā)育暴露模型開展體內(nèi)驗(yàn)證，通過多組實(shí)驗(yàn)層層解析了其神經(jīng)發(fā)育毒性及核心機(jī)制。研究首先發(fā)現(xiàn)，聚苯乙烯納米塑料會顯著破壞全腦類器官中神經(jīng)上皮芽的正常組織結(jié)構(gòu)，且能以濃度依賴的方式，誘導(dǎo)全腦類器官產(chǎn)生明顯的炎癥反應(yīng)與氧化應(yīng)激，讓促炎因子白介素-1β、腫瘤壞死因子-α顯著升高，抗氧化酶過氧化氫酶水平則明顯降低，同時(shí)該污染物還會對神經(jīng)元產(chǎn)生直接細(xì)胞毒性，造成乳酸脫氫酶滲漏增加，引發(fā)神經(jīng)元損傷。

圖1：人胚胎干細(xì)胞向全腦類器官的分化過程

通過全轉(zhuǎn)錄組測序結(jié)合后續(xù)的驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)，研究進(jìn)一步探明了聚苯乙烯納米塑料的致毒分子路徑：該污染物會顯著誘導(dǎo)細(xì)胞發(fā)生DNA損傷，全腦類器官中DNA損傷修復(fù)相關(guān)基因被明顯上調(diào)，DNA損傷特異性標(biāo)志物γH2A.X的表達(dá)水平也顯著升高；同時(shí)它會激活TLR9/MyD88信號通路，在人源全腦類器官和新生大鼠的大腦皮層組織中，TLR9與MyD88的蛋白表達(dá)均顯著增加，且γH2A.X與TLR9的表達(dá)呈現(xiàn)出強(qiáng)正相關(guān)的特征。

圖2：全腦類器官的全轉(zhuǎn)錄組測序分析結(jié)果

而TLR9/MyD88通路的激活，會進(jìn)一步介導(dǎo)興奮性毒性的發(fā)生。研究檢測發(fā)現(xiàn)，在聚苯乙烯納米塑料暴露的全腦類器官與新生大鼠大腦皮層中，興奮性毒性標(biāo)志物c-Fos、興奮性突觸標(biāo)志物NMDAR的表達(dá)均顯著上調(diào)，而與突觸可塑性密切相關(guān)的SYN1、BDNF蛋白表達(dá)則明顯下降，這意味著神經(jīng)細(xì)胞的興奮-抑制平衡被打破，最終引發(fā)神經(jīng)活動(dòng)的異常改變。

圖3：大鼠大腦皮層中TLR9通路的激活情況

研究同時(shí)探索了該毒性損傷的潛在干預(yù)策略，在體外神經(jīng)元模型中加入褪黑素處理后發(fā)現(xiàn)，褪黑素能顯著緩解聚苯乙烯納米塑料誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激與細(xì)胞毒性，讓丙二醛水平、乳酸脫氫酶滲漏量恢復(fù)至正常水平，同時(shí)有效抑制DNA損傷，使γH2A.X與8-羥基脫氧鳥苷的表達(dá)水平顯著下降。更重要的是，褪黑素能顯著下調(diào)TLR9/MyD88通路相關(guān)蛋白及下游c-Fos、NMDAR的表達(dá)，使其恢復(fù)至接近正常對照組的水平，實(shí)現(xiàn)了對神經(jīng)元損傷的有效修復(fù)。

圖4：褪黑素干預(yù)后神經(jīng)元中TLR9通路的調(diào)控作用

這項(xiàng)結(jié)合體外人源類器官與體內(nèi)動(dòng)物模型的雙重驗(yàn)證研究，清晰闡釋了聚苯乙烯納米塑料誘導(dǎo)早期神經(jīng)發(fā)育毒性的核心分子機(jī)制，明確了TLR9/MyD88通路在介導(dǎo)其DNA損傷與興奮性毒性中的關(guān)鍵作用，也證實(shí)了褪黑素對該類毒性損傷的良好修復(fù)效果。如今納米塑料污染已成為全球性的環(huán)境問題，其對人體尤其是胚胎發(fā)育階段的潛在健康威脅亟待重視，該研究不僅填補(bǔ)了聚苯乙烯納米塑料神經(jīng)發(fā)育毒性分子機(jī)制的研究空白，為環(huán)境納米塑料的健康風(fēng)險(xiǎn)評估提供了關(guān)鍵的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，也為相關(guān)毒性損傷的臨床干預(yù)提供了潛在的研究方向，更為塑料污染物的環(huán)境管控與科學(xué)治理敲響了警鐘，提示我們需進(jìn)一步加強(qiáng)塑料污染的全鏈條防控，降低其對人體健康的潛在危害。

參考文獻(xiàn)：

Wei Y, Cao G, Ma J, et al. Polystyrene Nanoplastics Induce DNA Damage and Excitotoxicity in Whole-Brain Organoids: The Role of the TLR9/MyD88 Pathway. . 2025;14(1):5. Published 2025 Dec 19. doi:10.3390/14010005

撰文 | 生物谷

編輯 | 阿拉斯加寶

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