膀胱癌是泌尿系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤之一，其中肌層浸潤性膀胱癌（MIBC）具有高度侵襲性和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移傾向。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是影響患者預(yù)后的關(guān)鍵決定因素，但其發(fā)生不僅依賴腫瘤細(xì)胞自身侵襲能力，還受到腫瘤微環(huán)境及外源信號的深刻影響。近年來，腫瘤相關(guān)微生物在多種癌癥進(jìn)展中的作用逐漸受到關(guān)注，然而泌尿道微生物是否參與膀胱癌淋巴轉(zhuǎn)移及其分子機(jī)制仍未得到系統(tǒng)闡明。

近日，南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院程必盛/吳芃團(tuán)隊在國際期刊Advanced Science（封面文章）在線發(fā)表題為FomA-Containing Outer Membrane Vesicles of Fusobacterium nucleatum Facilitate Bladder Cancer Lymphatic Metastasis via IL-6-Dependent M2b Macrophage Polarization的研究論文。該研究基于尿液微生物組測序、腫瘤組織驗證、體內(nèi)外功能實驗及分子機(jī)制研究，系統(tǒng)揭示具核梭桿菌（Fusobacterium nucleatum）通過分泌含F(xiàn)omA的外膜囊泡（OMVs），激活TLR2/NF-κB/IL-6信號通路，誘導(dǎo)M2b型巨噬細(xì)胞極化與VEGF-C表達(dá)，從而促進(jìn)膀胱癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。

研究首先通過16S rDNA測序分析發(fā)現(xiàn)，膀胱癌患者尿液中Fusobacterium顯著富集，且在淋巴結(jié)陽性患者中豐度進(jìn)一步升高；組織水平qPCR驗證亦顯示F. nucleatum在腫瘤組織中顯著上調(diào)，并與不良預(yù)后相關(guān)。功能實驗表明，F(xiàn). nucleatum通過釋放外膜囊泡（OMVs）而非單純菌體作用促進(jìn)腫瘤遷移與淋巴轉(zhuǎn)移。蛋白質(zhì)組學(xué)分析鑒定FomA為OMVs中最豐富且功能最關(guān)鍵的蛋白。機(jī)制研究顯示，F(xiàn)omA可直接結(jié)合TLR2，激活NF-κB信號通路并促進(jìn)IL-6轉(zhuǎn)錄表達(dá)。上調(diào)的IL-6進(jìn)一步驅(qū)動巨噬細(xì)胞向M2b表型極化，誘導(dǎo)VEGF-C分泌，增強(qiáng)淋巴管生成與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移潛能。通過TLR2敲低及IL-6受體抑制實驗，研究進(jìn)一步證實該信號軸在體內(nèi)外模型中的關(guān)鍵作用。基于結(jié)構(gòu)對接篩選，研究還發(fā)現(xiàn)天然黃酮類小分子Pinocembrin可干預(yù)FomA-TLR2相互作用，顯著抑制下游信號激活與淋巴轉(zhuǎn)移進(jìn)程。

原文鏈接：https://doi.org/10.1002/advs.202523256

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