鐵死亡（Ferroptosis）這一概念由美國哥倫比亞大學(xué)Brent R. Stockwell教授于2012年首次提出，代表一種新發(fā)現(xiàn)的程序性細(xì)胞死亡方式【1】。該過程由鐵離子依賴的過量的脂質(zhì)過氧化（Lipid peroxidation）驅(qū)動(dòng)，最終導(dǎo)致細(xì)胞膜破裂和細(xì)胞死亡。Stockwell實(shí)驗(yàn)室隨后鑒定出谷胱甘肽過氧化物酶4（glutathione peroxidase 4,GPX4）是抑制鐵死亡、維持細(xì)胞穩(wěn)態(tài)的關(guān)鍵調(diào)控因子【2】。GPX4以還原型谷胱甘肽（GSH）為輔酶，將細(xì)胞膜上有毒的脂質(zhì)過氧化物（L-OOH）還原為無毒的醇（L-OH），從而阻斷鐵死亡的發(fā)生。盡管鐵死亡作為腫瘤抑制機(jī)制展現(xiàn)出潛在的治療前景，但其從基礎(chǔ)研究向臨床應(yīng)用的轉(zhuǎn)化仍面臨諸多挑戰(zhàn)。目前經(jīng)典的鐵死亡機(jī)制研究多依賴于化學(xué)分子（如erastin、RSL-3）誘導(dǎo)或關(guān)鍵因子GPX4的功能缺失，即通過直接或間接抑制GPX4活性來觸發(fā)鐵死亡【3】。然而，這些實(shí)驗(yàn)室常用的誘導(dǎo)分子本身并不適合直接開發(fā)為藥物。此外，GPX4作為必需基因，其缺失可導(dǎo)致小鼠胚胎致死【4】，提示靶向 GPX4 通路可能對(duì)腫瘤細(xì)胞和正常細(xì)胞均產(chǎn)生廣泛毒性，這無疑增加了將該機(jī)制應(yīng)用于癌癥治療的難度。

為滿足快速增殖的需求，腫瘤細(xì)胞會(huì)重塑自身代謝模式，導(dǎo)致其內(nèi)部的活性氧（reactive oxygen species,ROS）水平顯著高于正常細(xì)胞。這種高ROS環(huán)境猶如一柄雙刃劍：它既是腫瘤生長的驅(qū)動(dòng)力，也埋下了自我毀滅的種子——即可能觸發(fā)脂質(zhì)過氧化與鐵死亡。早在2015年，顧偉教授課題組便發(fā)現(xiàn)腫瘤抑制因子p53能夠利用這一脆弱性，通過促進(jìn)ROS誘導(dǎo)的鐵死亡來抑制腫瘤生長【5】。在高ROS環(huán)境下，激活p53即可觸發(fā)鐵死亡，無需依賴外源性鐵死亡誘導(dǎo)劑。這一發(fā)現(xiàn)表明，鐵死亡不僅是實(shí)驗(yàn)室中化學(xué)誘導(dǎo)的產(chǎn)物，更是一種可被內(nèi)源性抑癌信號(hào)激活的天然腫瘤抑制機(jī)制。然而，當(dāng)時(shí)對(duì)這一過程涉及的其他分子尚不清楚。顧偉教授團(tuán)隊(duì)長期致力于探究在無外源誘導(dǎo)劑條件下，腫瘤細(xì)胞內(nèi)高ROS環(huán)境如何驅(qū)動(dòng)鐵死亡自然發(fā)生。近年來，他們揭示了由ROS誘導(dǎo)的一種非經(jīng)典鐵死亡途徑：該過程由ALOX12/PHLDA2復(fù)合物介導(dǎo)，通過催化磷脂酸（Phosphatidic acid, PA）的過氧化而觸發(fā)（詳見BioArt報(bào)道：）【6,7】。 然而，腫瘤細(xì)胞如何避免被自身高ROS水平“反噬”，其內(nèi)在的分子剎車機(jī)制仍有待闡明。

2026年2月19日，美國哥倫比亞大學(xué)歐文醫(yī)學(xué)中心癌癥遺傳研究所的顧偉教授團(tuán)隊(duì)與匹茲堡大學(xué)Valerian E. Kagan教授團(tuán)隊(duì)合作（夏章傳博士為第一作者），在Cell雜志上發(fā)表了題為

A GPX1–OSBPL8 Axis Mediates Noncanonical

In Vivo

Ferroptosis and Cancer Growth Suppression

研究團(tuán)隊(duì)通過CRISPR-Cas9全基因組敲除篩選發(fā)現(xiàn)，經(jīng)典的抗氧化酶——谷胱甘肽過氧化物酶1（glutathione peroxidase 1,GPX1）竟然是抑制ROS誘導(dǎo)的鐵死亡的關(guān)鍵因子。敲除或敲低GPX1可顯著增強(qiáng)細(xì)胞對(duì)ROS誘導(dǎo)的鐵死亡的敏感性，但對(duì)GPX4抑制劑RSL-3誘導(dǎo)的經(jīng)典鐵死亡無明顯影響，表明GPX1是ROS誘導(dǎo)的非經(jīng)典鐵死亡的特異性抑制因子。生信分析顯示，GPX1在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、胰腺癌、黑色素瘤等多種癌癥中顯著高表達(dá)，且其高表達(dá)與胰腺癌患者的不良預(yù)后密切相關(guān)。在多種小鼠移植瘤模型中，敲除GPX1可顯著抑制腫瘤生長，同時(shí)伴隨腫瘤組織中脂質(zhì)過氧化水平及鐵死亡標(biāo)志物（如PTGS2、CHAC1、超氧化形式的PRDX3蛋白）的上調(diào)。這一抑瘤效應(yīng)可被鐵死亡抑制劑所逆轉(zhuǎn)，表明GPX1缺失是通過誘導(dǎo)鐵死亡來抑制腫瘤生長。

為進(jìn)一步探索GPX1抑制鐵死亡的分子機(jī)制，研究團(tuán)隊(duì)采用double pull-down策略，從表達(dá)帶標(biāo)簽GPX1蛋白的穩(wěn)定細(xì)胞系中純化出GPX1蛋白復(fù)合物，并通過質(zhì)譜分析篩選其互作蛋白。結(jié)果成功鑒定出內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜相關(guān)的脂質(zhì)結(jié)合蛋白——氧固醇結(jié)合蛋白樣蛋白8（oxysterol binding protein like 8,OSBPL8）為GPX1的相互作用分子。OSBPL8的功能主要在于介導(dǎo)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)與細(xì)胞膜之間的脂質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)【8】。免疫共沉淀實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)，在多種癌細(xì)胞系中，內(nèi)源性GPX1與OSBPL8均存在相互作用。結(jié)構(gòu)域分析顯示，GPX1通過其第130–137位氨基酸與OSBPL8的N端結(jié)構(gòu)域（第1–147位氨基酸）發(fā)生結(jié)合。功能實(shí)驗(yàn)表明，與GPX1類似，敲低或敲除OSBPL8可特異性增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞對(duì)ROS誘導(dǎo)的鐵死亡的敏感性，但對(duì)RSL-3誘導(dǎo)的經(jīng)典鐵死亡無明顯影響。

免疫熒光染色實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，OSBPL8能夠像精準(zhǔn)的導(dǎo)航員一樣，將GPX1有效招募至內(nèi)質(zhì)網(wǎng)。這一亞細(xì)胞定位至關(guān)重要，因?yàn)榛罴?xì)胞熒光成像捕捉到一個(gè)關(guān)鍵現(xiàn)象：在ROS應(yīng)激下，脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物并非均勻分布于整個(gè)細(xì)胞，而是在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上逐漸積累和匯聚。這表明內(nèi)質(zhì)網(wǎng)正是ROS誘導(dǎo)鐵死亡過程中脂質(zhì)過氧化信號(hào)起始與放大的“風(fēng)暴中心”。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，共表達(dá)GPX1與OSBPL8可有效清除ROS應(yīng)激下內(nèi)質(zhì)網(wǎng)積累的脂質(zhì)過氧化物。而在OSBPL8缺失的細(xì)胞中，GPX1失去內(nèi)質(zhì)網(wǎng)定位，呈現(xiàn)彌散分布。更重要的是，當(dāng)OSBPL8缺失、或OSBPL8失去與GPX1的結(jié)合能力、或OSBPL8自身失去內(nèi)質(zhì)網(wǎng)定位能力時(shí)，GPX1均無法有效清除內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上的脂質(zhì)過氧化物。這些結(jié)果表明，OSBPL8通過與GPX1結(jié)合，將其“錨定”至內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，使其能夠就近、高效地清除脂質(zhì)過氧化物，從而抑制ROS誘導(dǎo)的鐵死亡。

那么，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上的GPX1/OSBPL8復(fù)合物具體作用于何種類型的脂質(zhì)底物？脂質(zhì)組學(xué)分析顯示，在GPX1缺失的細(xì)胞中，ROS刺激可導(dǎo)致多種磷脂的過氧化水平升高，其中磷脂酸（phosphatidic acids, PA）的過氧化產(chǎn)物增加最為顯著。這一特征與經(jīng)典GPX4抑制誘導(dǎo)的鐵死亡中以磷脂酰乙醇胺（phosphatidylethanolamine, PE）過氧化為主的模式截然不同【9】， 但與該團(tuán)隊(duì)前期關(guān)于ROS誘導(dǎo)鐵死亡的研究結(jié)果相呼應(yīng)【7】。進(jìn)一步的生化實(shí)驗(yàn)揭示，GPX1本身不具備結(jié)合脂質(zhì)的能力，而OSBPL8則能夠直接結(jié)合脂質(zhì)，并選擇性結(jié)合PA，對(duì)PE無結(jié)合活性。GPX1通過與OSBPL8結(jié)合，間接“接觸”其底物PA。體外重構(gòu)實(shí)驗(yàn)最終證實(shí)，GPX1與OSBPL8形成的復(fù)合物能夠高效地將過氧化的PA（HpETE-PA）還原為羥基化的PA（HETE-PA），從而解除其毒性。

此項(xiàng)研究揭示了腫瘤細(xì)胞利用GPX1/OSBPL8軸抑制ROS誘導(dǎo)鐵死亡的分子機(jī)制：OSBPL8作為一個(gè)精準(zhǔn)的“適配器”，既將GPX1定位至正確的作用地點(diǎn)——內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，又為其“遞送”特異性底物——過氧化的PA，從而有效瓦解ROS驅(qū)動(dòng)的鐵死亡程序。

值得注意的是，GPX4和GPX1介導(dǎo)的兩種鐵死亡抑制機(jī)制在細(xì)胞內(nèi)并存。GPX4作為“管家基因”，對(duì)維持細(xì)胞穩(wěn)態(tài)和個(gè)體存活至關(guān)重要，其缺失會(huì)無差別地殺死腫瘤細(xì)胞與正常細(xì)胞；而GPX1對(duì)正常細(xì)胞則非必需【10】，正常組織可以耐受其缺失。然而，腫瘤組織內(nèi)的高ROS環(huán)境使其對(duì)GPX1產(chǎn)生了更強(qiáng)的依賴性，這使得GPX1/OSBPL8通路有望成為“按需誘導(dǎo)鐵死亡”治療癌癥的極具潛力的靶點(diǎn)。

美國哥倫比亞大學(xué)顧偉教授和匹茲堡大學(xué)Valerian E. Kagan教授為本研究共同通訊作者，夏章傳博士為第一作者。此外，該研究還得到了哥倫比亞大學(xué)Hülya Bayir教授、Brent R. Stockwell教授，西奈山伊坎醫(yī)學(xué)院金堅(jiān)教授，以及紀(jì)念斯隆-凱特琳癌癥中心姜學(xué)軍教授等合作者的大力支持。

https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(26)00056-5

制版人：十一

參考文獻(xiàn)

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