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叔丁酯因?qū)τH核試劑和還原劑的高穩(wěn)定性及酸性條件下的易脫保護等特點，被廣泛用作羧酸保護基, 小編往期曾總結(jié)過其常見的上保護方法，可點擊查看【 】。傳統(tǒng)方法（如高氯酸/t-BuOAc體系）存在安全隱患（高氯酸易爆炸）且反應(yīng)效率低。游離氨基酸因在有機溶劑中溶解性差，進一步限制了傳統(tǒng)方法的適用性。

近期， Chie Ogasa等人開發(fā)了一種簡單且安全的叔丁基化反應(yīng)。將多種游離氨基酸與1.1當量的雙(三氟甲磺酰)亞胺在叔丁基乙酸酯中于0°C反應(yīng)，可直接快速獲得游離氨基的叔丁酯，產(chǎn)率良好（例：HABA， 2-hydroxy-4-aminobutyric acid，產(chǎn)率86%）。此外，不含氨基的羧酸（如氫化肉桂酸，76%產(chǎn)率）和醇類（如癸醇，94%產(chǎn)率）在少量Tf?NH（1-10 mol%）催化下，高效轉(zhuǎn)化為叔丁酯/醚。與傳統(tǒng)方法相比，所有反應(yīng)速度顯著提升（例：L-蘋果酸衍生物反應(yīng)時間從7天縮短至3小時），產(chǎn)率更高。【

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條件優(yōu)化

反應(yīng)關(guān)鍵試劑----雙(三氟甲磺酰)亞胺（Tf?NH）在反應(yīng)中起到以下兩種作用：（1）與氨基酸氨基形成可溶性鹽；（2）強酸性（pKa ≈ -12）促進t-BuOAc釋放叔丁基正離子。

溶劑：叔丁基乙酸酯（t-BuOAc）作為溶劑和叔丁基供體。

最優(yōu)反應(yīng)條件：1.1當量Tf?NH，2.5小時反應(yīng)，產(chǎn)率提升至86%（驗證：正文“典型步驟”及表1條目5）。

失敗案例：TFA（50當量）僅7%產(chǎn)率；H?SO?、HNO?等強酸無產(chǎn)物。

底物適用性

多種游離氨基酸均可以高效叔丁酯化。單羧酸氨基酸，D-纈氨酸，產(chǎn)率81%；L-苯丙氨酸，產(chǎn)率86%，經(jīng)Mosher酰胺驗證無外消旋。多官能團氨基酸，L-絲氨酸雙叔丁基化（羧酸+羥基），定量產(chǎn)率；L-酪氨酸，僅羧酸叔丁酯化（產(chǎn)率68%），酚羥基部分保護為次要產(chǎn)物（產(chǎn)率33%）。

特殊案例：L-甲硫氨酸因硫醚基團淬滅Tf?NH，產(chǎn)率僅7%。

羧酸催化條件（2-10 mol% Tf?NH）即可以順利叔丁酯化：氫化肉桂酸 （76%產(chǎn)率，2 mol% Tf?NH）；含酮基羧酸19 （79%產(chǎn)率，5 mol% Tf?NH）；N-Cbz保護氨基酸（如N-Cbz-L-絲氨酸）（89%產(chǎn)率， 5 mol% Tf?NH）。

醇類也在催化條件下（1-2 mol% Tf?NH）即可順利叔丁酯化：正癸醇 （94%產(chǎn)率，2 mol% Tf?NH）；1,6-己二醇 雙叔丁醚化（93%產(chǎn)率，2 mol% Tf?NH）。

傳統(tǒng)方法對比實驗：以L-蘋果酸衍生物（32→34）為例，傳統(tǒng)方法（H?SO?/異丁烯氣體），反應(yīng)需6天，產(chǎn)率59%；Tf?NH催化法只需要6小時，產(chǎn)率78%。

反應(yīng)操作：

tert-Butyl 4-Amino-2-tert-butoxybutanoate (6) Typical Procedure：A suspension of 2-hydroxy-4-aminobutyric acid (HABA; 5; 2.15g, 18.0 mmol) in t-BuOAc (180 mL, 0.1 M) was cooled to 0 °C.and a solution of Tf2NH (5.58 g, 19.8 mmol) in CH2Cl2 (27 mL) at 0 °C was added to the suspension. The resulting mixture was stirred at 0 °C for 2.5 h and then slowly added to sat. aq NaHCO3 (350 mL) at 0 °C (reverse addition). The mixture was extracted with CH2Cl2 (3 × 500 mL), and the combined organic layers were dried (MgSO4), filtered, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash column chromatography [silica gel, hexane–EtOAc (5:1, 2:1, to 0:1)] to give a white deliquescent Tf2NH salt; yield: 8.1 g (86%).

本研究開發(fā)了一種基于雙(三氟甲磺酰)亞胺（Tf?NH）的叔丁基化策略。Tf?NH通過形成可溶性氨基酸鹽并作為強酸催化劑，在乙酸叔丁酯中實現(xiàn)了游離氨基酸的直接高效保護（例：HABA產(chǎn)率86%）。對于羧酸和醇類，催化量Tf?NH（1-10 mol%）即可驅(qū)動反應(yīng)，產(chǎn)率顯著優(yōu)于傳統(tǒng)方法（例：氫化肉桂酸酯化76%，而傳統(tǒng)方法不足50%）。該方法避免了高危試劑（如高氯酸）和氣體操作（如異丁烯），為合成化學提供了更安全、高效的選擇，尤其適用于復(fù)雜分子（如天然產(chǎn)物mugineic酸類似物）的規(guī)模化制備。

參考文獻：A Simple and Powerful tert-Butylation of Carboxylic Acids and Alcohols, C. Ogasa et al.;

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