硫氟交換（SuFEx）點(diǎn)擊化學(xué)是構(gòu)建功能分子的強(qiáng)大工具。然而，用于構(gòu)建手性硫(VI)中心磺酰亞胺氟化物的催化不對稱方法很少，導(dǎo)致SuFEx的應(yīng)用受限。由于三維環(huán)境擁擠，手性磺酰亞胺轉(zhuǎn)移具有挑戰(zhàn)性。

鑒于此，河南師范大學(xué)郭海明教授、謝明勝教授與成都中醫(yī)院大學(xué)田寅特聘研究員展示了一種催化對映選擇性Cl–F交換反應(yīng)，以外消旋磺酰亞胺氯為反應(yīng)物，實(shí)現(xiàn)不對稱磺酰亞胺轉(zhuǎn)移反應(yīng)，構(gòu)建手性SuFEx連接臂。該策略通過與相應(yīng)的親核試劑反應(yīng)，可制備手性磺酰亞胺疊氮化物、磺酰亞胺酰胺和磺酰亞胺酯。機(jī)理研究表明，該反應(yīng)是一個(gè)動態(tài)動力學(xué)不對稱轉(zhuǎn)化過程，由雙催化劑結(jié)合的五配位硫負(fù)責(zé)硫構(gòu)型差向異構(gòu)化。關(guān)鍵步驟包括通過共價(jià)有機(jī)催化形成O-磺酰亞胺酯吡啶鎓陽離子中間體。所得光學(xué)活性的磺酰亞胺氟化物能夠進(jìn)一步與C-、N-和O-中心的親核試劑進(jìn)行立體特異性SuFEx反應(yīng)，從而建立了一個(gè)用于不對稱SuFEx連接的模塊化平臺。相關(guān)研究成果以題為“Catalytic asymmetric sulfonimidoyl transfer to access chiral sulfonimidoyl fluorides and related derivatives”發(fā)表在最新一期《nature chemistry》上。

【反應(yīng)條件優(yōu)化與底物范圍拓展】

研究團(tuán)隊(duì)以4-甲基苯硫(酰)亞胺氯和AgF為模板反應(yīng)進(jìn)行條件篩選。初步篩選發(fā)現(xiàn)，在手性2-取代4-吡咯烷基吡啶-N-氧化物催化劑C4的存在下，以二氯甲烷/丙酮的混合溶液為溶劑，在-78°C下反應(yīng)48小時(shí)，能以96%的收率和94%的對映體過量得到目標(biāo)產(chǎn)物硫(酰)亞胺氟化物3a（圖1d, 表1）。對照實(shí)驗(yàn)表明，催化劑C4對實(shí)現(xiàn)高對映選擇性至關(guān)重要。

在最優(yōu)條件下，團(tuán)隊(duì)考察了底物的適用范圍（表1）。結(jié)果顯示，各種取代的芳基硫(酰)亞胺氯均能良好適應(yīng)。無論苯環(huán)對位上是給電子還是吸電子取代基，都能以優(yōu)異的收率（85-92%）和對映選擇性（90-94% e.e.）得到相應(yīng)產(chǎn)物。間位取代的底物表現(xiàn)良好，但鄰位取代的底物因位阻效應(yīng)導(dǎo)致對映選擇性下降。稠環(huán)和雜芳環(huán)底物也能順利反應(yīng)。該方法的實(shí)用性進(jìn)一步體現(xiàn)在復(fù)雜藥物中間體的修飾上，成功合成了伐地考昔、格列本脲和塞來昔布衍生的手性硫(酰)亞胺氟化物3m-3o，收率和對映選擇性均很出色。此外，脂肪族以及不同N-保護(hù)基的底物也都能兼容。研究團(tuán)隊(duì)成功進(jìn)行了10 mmol規(guī)模的克級合成，以90%的收率和94% e.e.得到了(R)-3a，并且催化劑C4可回收利用，活性和選擇性基本保持不變。

圖 1. 構(gòu)建 S（VI）中心的不同策略

【親核試劑的拓展與應(yīng)用】

該策略的通用性不僅限于氟化反應(yīng)。當(dāng)使用不同的親核試劑時(shí)，能以同樣優(yōu)異的對映選擇性合成多種手性硫(VI)功能分子（表2）。例如，使用疊氮化鈉能合成手性硫(酰)亞胺疊氮化物5a-5e；使用氨水能合成手性硫亞胺酰胺7a-7e；各種一級胺、二級胺乃至雜環(huán)胺也能順利參與反應(yīng)，得到相應(yīng)的硫亞胺酰胺9a-9g。此外，酚、烯醇和醇等氧親核試劑也能發(fā)生反應(yīng)，生成手性的硫(酰)亞胺酯11a-11d。這些產(chǎn)物的絕對構(gòu)型通過X射線晶體學(xué)得到了確證。

為了進(jìn)一步提升反應(yīng)的實(shí)用性，作者發(fā)展了一鍋法工藝（圖2a），無需分離不穩(wěn)定的硫(酰)亞胺氯中間體，直接從外消旋亞磺酰胺出發(fā)，以相當(dāng)?shù)男实玫绞中援a(chǎn)物。更重要的是，所得的手性硫(酰)亞胺氟化物3a可作為通用的手性砌塊，與各種碳、氮、氧中心的親核試劑發(fā)生立體特異性的SuFEx反應(yīng)，高效構(gòu)建結(jié)構(gòu)多樣的手性硫(VI)化合物，如磺酰亞胺酯12b-12d、磺亞胺12e-12f和硫亞胺酰胺12g-12i等，且反應(yīng)過程為構(gòu)型翻轉(zhuǎn)的S_N2機(jī)理（圖2b, 2c）。

圖 2. 合成應(yīng)用

【機(jī)理研究：揭示動態(tài)動力學(xué)不對稱轉(zhuǎn)化過程】

為了闡明反應(yīng)機(jī)理，研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)行了一系列實(shí)驗(yàn)和密度泛函理論計(jì)算。實(shí)驗(yàn)表明，產(chǎn)物的對映選擇性完全由催化劑C4控制，與原料硫(酰)亞胺氯的構(gòu)型無關(guān)（圖3a, 3b）。重要的是，在無催化劑存在下，手性原料1a不會發(fā)生外消旋化；而加入催化劑C4后，無論是(S)還是(R)構(gòu)型的1a都能在3分鐘內(nèi)快速完全外消旋化（圖3c, 3d）。高分辨質(zhì)譜實(shí)驗(yàn)檢測到了關(guān)鍵的O-硫亞胺?；ミ拎ゆf陽離子中間體Int1。這些結(jié)果有力地證明了該反應(yīng)是一個(gè)動態(tài)動力學(xué)不對稱轉(zhuǎn)化過程。

圖 3. 實(shí)驗(yàn)機(jī)制研究

DFT計(jì)算進(jìn)一步揭示了反應(yīng)路徑（圖4a）：催化劑C4首先對硫(酰)亞胺氯(R)-1a發(fā)起親核進(jìn)攻，形成O-硫亞胺?；ミ拎ゆf中間體。隨后，在第二分子催化劑的輔助下，中間體通過一個(gè)雙催化劑結(jié)合的五配位硫過渡態(tài)TS3實(shí)現(xiàn)硫中心的快速構(gòu)型互變，從而完成原料的外消旋化（圖4b）。最后，氟離子配合物對該中間體進(jìn)行立體選擇性的親核進(jìn)攻，生成主要產(chǎn)物(R)-3a，并再生催化劑。理論計(jì)算中，優(yōu)勢過渡態(tài)TS2的能壘遠(yuǎn)低于其對映異構(gòu)的過渡態(tài)TS4，這與實(shí)驗(yàn)觀察到的高對映選擇性高度吻合。

圖 4. 催化機(jī)制

【總結(jié)與展望】

總之，本研究成功開發(fā)了一種利用手性雙功能ArPNO催化劑，通過動態(tài)動力學(xué)不對稱轉(zhuǎn)化過程，實(shí)現(xiàn)外消旋硫(酰)亞胺氯與氟化銀的不對稱Cl-F交換反應(yīng)，高效、高對映選擇性地構(gòu)建了系列手性硫(酰)亞胺氟化物。該方法條件溫和、操作簡單，官能團(tuán)兼容性好，催化劑可回收利用。所得的手性硫(酰)亞胺氟化物可作為通用的三維SuFEx連接臂，與多種親核試劑發(fā)生立體特異性連接反應(yīng)，為光學(xué)活性硫(VI)功能分子的發(fā)散性合成提供了一個(gè)模塊化平臺。機(jī)理研究揭示了反應(yīng)通過雙催化劑結(jié)合的五配位硫中間體實(shí)現(xiàn)外消旋化的獨(dú)特歷程，深化了對硫中心手性動態(tài)動力學(xué)拆分過程的理解。這項(xiàng)工作不僅為解決手性硫(VI)化合物合成難題提供了新思路，也為手性親核催化劑和不對稱硫亞胺酰基轉(zhuǎn)移反應(yīng)的發(fā)展開辟了新方向，有望在藥物化學(xué)和農(nóng)藥化學(xué)等領(lǐng)域展現(xiàn)出廣闊的應(yīng)用前景。