導(dǎo)語：

磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）/蛋白激酶B（AKT）/哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）抑制劑（PAMi）的研發(fā)是HR+/HER2-晚期乳腺癌治療的重要里程碑。目前，已有多項(xiàng)臨床前和臨床研究證實(shí)了PAMi用于乳腺癌的療效。然而，PAMi在乳腺癌領(lǐng)域的臨床應(yīng)用尚處于起步階段，關(guān)于如何保障用藥安全、解決治療相關(guān)問題，尚未形成明確的藥物管理實(shí)施規(guī)范。為了推進(jìn)PAMi臨床合理使用，規(guī)范藥師對應(yīng)用PAMi的乳腺癌患者實(shí)施藥學(xué)監(jiān)護(hù)的過程，腫瘤醫(yī)師與臨床藥師共同制定了《乳腺癌靶向PI3K/AKT/mTOR抑制劑合理用藥管理專家共識(shí)》[1]，本文整理了該共識(shí)安全性、相互作用相關(guān)內(nèi)容，以饗讀者。

特殊人群使用PAMi的管理建議

? 老年期（≥65歲）：

需要謹(jǐn)慎使用PAMi，用藥期間臨床需密切監(jiān)護(hù)其用藥安全（證據(jù)級(jí)別A，強(qiáng)推薦）。

? 妊娠期：

PAMi具有潛在生殖毒性，建議孕婦禁用（證據(jù)級(jí)別D，強(qiáng)推薦）。

? 哺乳期：

PAMi可分泌至乳汁中影響母乳喂養(yǎng)兒童的發(fā)育，建議治療期間以及末次給藥后1～2周內(nèi)不進(jìn)行母乳喂養(yǎng)（證據(jù)級(jí)別D，強(qiáng)推薦）。

?育齡期：

由于PAMi具有損害胎兒發(fā)育和患者生育能力的潛在風(fēng)險(xiǎn)，建議育齡期女性及有育齡期女性伴侶的男性患者采取有效避孕措施（證據(jù)級(jí)別D，強(qiáng)推薦）。

? 肝功能不全：

肝功能不全不影響阿培利司的體內(nèi)暴露量，使用時(shí)無需調(diào)整劑量。伊那利塞用于輕度肝功能不全患者時(shí)，無需調(diào)整劑量；但尚無在中、重度肝功能不全患者中的使用經(jīng)驗(yàn)，臨床需謹(jǐn)慎使用�？ㄆド嬗糜谳p度肝功能不全患者時(shí)無需調(diào)整劑量；用于中度肝功能不全患者時(shí)，建議監(jiān)測其不良反應(yīng)，并根據(jù)不良反應(yīng)進(jìn)行劑量調(diào)整；尚無在重度肝功能不全患者中的使用數(shù)據(jù)，臨床需謹(jǐn)慎使用。依維莫司用于肝功能不全患者時(shí)，應(yīng)按如下方式調(diào)整劑量——①輕度肝功能不全：7.5mg，每天1次，口服；如果不能耐受，則減少至5mg，每天1次，口服。②中度肝功能不全：5mg，每天1次，口服；如果不能耐受，則減少至2.5mg，每天1次，口服。③重度肝功能不全：經(jīng)評估后，若患者預(yù)期獲益大于風(fēng)險(xiǎn)，則按2.5mg，每天1次，口服，但不可超過該劑量（證據(jù)級(jí)別B，強(qiáng)推薦）。

?腎功能不全：

輕度腎功能不全患者使用PAMi無需調(diào)整給藥劑量。中度腎損傷會(huì)增加伊那利塞在體內(nèi)的暴露量，建議將起始劑量調(diào)整為6mg，每天1次，口服；其他PAMi無需調(diào)整劑量。重度腎功能不全患者可選擇依維莫司，且無需調(diào)整劑量；尚無其他PAMi在重度腎功能不全患者中的使用數(shù)據(jù)，臨床需謹(jǐn)慎使用（證據(jù)級(jí)別B，強(qiáng)推薦）。

推薦意見：對于藥品說明書未明確的特殊用藥人群，建議臨床綜合評估其治療獲益與風(fēng)險(xiǎn)，并充分考慮患者治療意愿后謹(jǐn)慎用藥；用藥時(shí)需根據(jù)患者耐受性及不良反應(yīng)適當(dāng)調(diào)整劑量。

臨床治療過程中需要重點(diǎn)關(guān)注的PAMi特征性不良反應(yīng)管理

藥品不良反應(yīng)評估通常包括識(shí)別判斷、處置措施、風(fēng)險(xiǎn)防范等。首先，應(yīng)充分理解PI3K/AKT/mTOR信號(hào)通路的正常生理功能，從而準(zhǔn)確識(shí)別PAMi使用過程中可能發(fā)生的不良反應(yīng)；其次，針對已經(jīng)發(fā)生的不良反應(yīng)，臨床應(yīng)及時(shí)采取合理有效的解救措施，必要時(shí)進(jìn)行多學(xué)科聯(lián)合會(huì)診。

PI3K抑制劑：

臨床研究中，阿培利司最常見相關(guān)的不良反應(yīng)為血糖升高，通常發(fā)生于用藥后1～2個(gè)月內(nèi)，可通過血糖管理措施予以控制；當(dāng)阿培利司劑量降至200 mg時(shí)，可以很大程度減少高血糖的發(fā)生，且通常停藥后，患者的高血糖是可逆的。伊那利塞治療相關(guān)高血糖和口腔炎發(fā)生率略高，但通過支持治療和劑量調(diào)整均可管理。

AKT抑制劑：

臨床研究中，腹瀉是卡匹色替最常見的不良反應(yīng)，通常發(fā)生在治療早期，通常為1-2級(jí)。遂建議盡量避免空腹服用卡匹色替，同時(shí)進(jìn)行飲食調(diào)整，避免攝入辛辣刺激的食物和飲料；如上述方式不能緩解，可進(jìn)行止瀉治療。

mTOR抑制劑：

口腔黏膜炎是依維莫司治療過程中需特別關(guān)注的不良反應(yīng)；除此之外，還需定期監(jiān)測腎功能和糖脂代謝相關(guān)指標(biāo)。建議臨床在開始依維莫司治療前監(jiān)測患者腎功能，包括血尿素氮、尿蛋白或血肌酐，并定期復(fù)查，特別是對于存在潛在進(jìn)一步腎功能損傷風(fēng)險(xiǎn)因素的患者。

目前，PAMi不良反應(yīng)數(shù)據(jù)多來源于上市前臨床研究，但由于臨床患者的復(fù)雜性，該類藥物應(yīng)用于臨床后，需進(jìn)一步開展關(guān)于安全性的真實(shí)世界研究。

使用PAMi治療期間的血糖異常管理

一項(xiàng)回顧性研究顯示，PI3K抑制劑阿培利司相關(guān)所有級(jí)別的高血糖發(fā)生率為61.5%，3級(jí)為22.7%，4級(jí)為6.5%。一項(xiàng)有關(guān)伊那利塞的Ⅲ期研究顯示，患者高血糖發(fā)生率為58.6%，3級(jí)高血糖發(fā)生率為5.6%。在CAPItello-291研究中，卡匹色替+氟維司群組中16.3%的患者出現(xiàn)高血糖，其中≥3級(jí)的高血糖發(fā)生率為2.3%[2]；一項(xiàng)Meta分析結(jié)果顯示，依維莫司導(dǎo)致血糖升高不良反應(yīng)的發(fā)生率與原發(fā)腫瘤類型相關(guān)，在乳腺癌患者中發(fā)生率最低（3.3%）。

推薦意見：無基礎(chǔ)疾病的人群，建議在藥物治療前后監(jiān)測血糖水平，監(jiān)測指標(biāo)、周期及頻率；對于有糖尿病病史、糖耐量異常的高�；颊撸ㄗh提前控制血糖，并根據(jù)臨床情況優(yōu)化降糖藥物，若患者血糖控制不佳，建議應(yīng)盡早請內(nèi)分泌�？漆t(yī)師會(huì)診，給予相應(yīng)處理措施。對于PAMi相關(guān)的高血糖，降糖藥物可首選二甲雙胍，另外SGLT2抑制劑、噻唑烷二酮類（TZDs）降糖藥、胰高血糖素樣肽1（GLP-1）類似物用于治療PAMi相關(guān)高血糖也有效，必要時(shí)可使用胰島素控制血糖（證據(jù)級(jí)別A，強(qiáng)推薦）。

藥物相互作用評估

阿培利司：

阿培利司在人體內(nèi)主要經(jīng)細(xì)胞色素P450 3A4酶（CYP3A4）代謝，卡馬西平等CYP3A4強(qiáng)誘導(dǎo)劑可使阿培利司的體內(nèi)代謝加快，血藥濃度降低，進(jìn)而減弱其藥效學(xué)活性和臨床療效；克拉霉素等CYP3A4強(qiáng)抑制劑會(huì)使阿培利司的血藥濃度升高，引發(fā)不良反應(yīng)。

卡匹色替：

卡匹色替在人體內(nèi)主要經(jīng)CYP3A4代謝，作為CYP3A4的作用底物，卡馬西平等CYP3A4強(qiáng)誘導(dǎo)劑與酮康唑等CYP3A4強(qiáng)抑制劑會(huì)引起上述類似阿培利司的藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)改變，產(chǎn)生不良的藥物相互作用。

伊那利塞：

伊那利塞在人體內(nèi)主要經(jīng)CYP3A4代謝，與卡匹色替類似，不建議將該藥與CYP3A4強(qiáng)誘導(dǎo)劑和強(qiáng)抑制劑同時(shí)使用，以免出現(xiàn)類似的不良相互作用。

評估建議：在進(jìn)行藥物相互作用評估時(shí)，當(dāng)存在不適當(dāng)聯(lián)合用藥時(shí)判斷為存在不良相互作用，需避免使用或密切監(jiān)測相關(guān)不良反應(yīng)（強(qiáng)推薦）。

總結(jié)

在當(dāng)前醫(yī)療環(huán)境下，藥師作為藥物治療的專業(yè)人員，在合理用藥過程中發(fā)揮著重要作用，該共識(shí)為藥師開展PAMi用于乳腺癌的治療管理提供了全面指導(dǎo)，以幫助提高患者治療效果，降低不良反應(yīng)發(fā)生率，確�；颊哂盟幇踩行АＦ诖谠摴沧R(shí)的指導(dǎo)下，藥師團(tuán)隊(duì)能夠進(jìn)一步發(fā)揮專業(yè)優(yōu)勢，推動(dòng)PAMi臨床合理用藥工作更加規(guī)范化、精準(zhǔn)化，最終惠及更多乳腺癌患者。

參考文獻(xiàn)：

1. 《乳腺癌靶向PI3K/AKT/mTOR抑制劑合理用藥管理專家共識(shí)》編寫組,任天舒,趙慶春. 乳腺癌靶向PI3K/AKT/mTOR抑制劑合理用藥管理專家共識(shí)[J]. 中國藥房,2025,36(11):1289-1300.

2. Turner NC, et al. N Engl J Med. 2023;388(22):2058-2070.

審批編號(hào)：CN-17859

有效期至：2027-02-05

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