摘要：美國(guó)生物科技公司 Abcuro 一款靶向 KLRG1 的抗體藥物 ulviprubart，在包涵體肌炎（IBM）的 2/3 期臨床試驗(yàn)中未達(dá)主要終點(diǎn)，這款曾獲 2 億美元融資的新藥折戟臨床。不過研究發(fā)現(xiàn)該藥對(duì)輕中度患者存在潛在療效，公司計(jì)劃與 FDA 溝通后續(xù)研發(fā)方向，這也是首款探索 KLRG1 靶點(diǎn)治療 IBM 的藥物，其失利也為該領(lǐng)域研發(fā)敲醒警鐘。

臨床折戟 核心終點(diǎn)悉數(shù)落空

就在一年前，Abcuro 剛拿下 2 億美元 B 輪融資，底氣十足地推進(jìn) ulviprubart 針對(duì) IBM 的 2/3 期臨床，彼時(shí)公司滿心期待能憑此向 FDA 遞交上市申請(qǐng)，誰曾想如今迎來的卻是臨床失利的結(jié)果。

這項(xiàng)試驗(yàn)納入了美歐地區(qū) 272 名 IBM 患者，這是一種會(huì)導(dǎo)致肌肉進(jìn)行性萎縮的難治性疾病，僅美歐就有約 5 萬名患者受其困擾，且目前尚無特效藥。試驗(yàn)的核心是觀察 76 周時(shí)患者 IBM 功能評(píng)分量表（IBMFRS）的變化，可結(jié)果顯示，與安慰劑相比，ulviprubart 未能帶來具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的改善，就連肌肉力量、手握力這些關(guān)鍵次要終點(diǎn)，也全都沒能達(dá)到預(yù)期。

簡(jiǎn)單來說，這款藥在整體患者群體里，沒展現(xiàn)出明顯的治療效果，這對(duì)押注甚高的 Abcuro 而言，無疑是一記重錘。

柳暗花明 輕中度患者現(xiàn)曙光

雖說整體臨床結(jié)果不盡如人意，但研究中也藏著一絲微光。Abcuro 在預(yù)設(shè)的亞組分析中發(fā)現(xiàn)，那些病情輕中度的 IBM 患者，在接受 ulviprubart 治療后，不僅 IBMFRS 評(píng)分有了改善，肌肉相關(guān)的次要終點(diǎn)也出現(xiàn)了積極變化。

公司首席醫(yī)療官 H. Jeffrey Wilkins 在聲明中直言，雖對(duì)整體試驗(yàn)結(jié)果失望，但輕中度患者身上看到的顯著改善讓人備受鼓舞，而且這款藥物的安全性和耐受性整體表現(xiàn)都不錯(cuò)。這也意味著，ulviprubart 或許并非全無價(jià)值，只是其治療效果可能僅體現(xiàn)在特定疾病階段的患者身上。

靶點(diǎn)獨(dú)辟蹊徑 研發(fā)仍未言棄

不同于行業(yè)內(nèi)多數(shù)企業(yè)靶向 CD25、CD52 等靶點(diǎn)，Abcuro 選擇了 KLRG1 這一相對(duì)小眾的靶點(diǎn)，其背后有著自己的研發(fā)邏輯。KLRG1 的表達(dá)僅局限于高細(xì)胞毒性的晚期分化效應(yīng)記憶 T 細(xì)胞和效應(yīng) T 細(xì)胞，公司希望通過這款抗體清除引發(fā)自身免疫反應(yīng)的異常細(xì)胞，同時(shí)又不影響發(fā)揮調(diào)控作用的 T 細(xì)胞，實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)治療。

這也是全球首個(gè)探索 KLRG1 靶點(diǎn)治療 IBM 的臨床試驗(yàn)，即便如今臨床失利，Abcuro 也沒想過就此放棄。Wilkins 表示，公司計(jì)劃盡快與 FDA 溝通，探討后續(xù)的研發(fā)路徑，而針對(duì)輕中度 IBM 患者開展進(jìn)一步研究，會(huì)是接下來的重要方向。畢竟對(duì)這款首款探索該靶點(diǎn)的藥物而言，輕言放棄不僅意味著前期投入的付諸東流，也會(huì)讓 IBM 患者失去一個(gè)潛在的治療選擇。

資本承壓 賽道研發(fā)再遇挑戰(zhàn)

此次臨床失利，受影響的不只是 Abcuro 的研發(fā)管線，還有背后的一眾投資方。參與其 2 億美元 B 輪融資的賽諾菲創(chuàng)投、RA Capital、貝恩資本生命科學(xué)等知名機(jī)構(gòu)，恐怕要對(duì)這筆投資的回報(bào)打上一個(gè)大大的問號(hào)。

IBM 作為一種難治的自身免疫性肌肉疾病，目前臨床治療手段極其有限，患者往往只能依靠物理治療維持肌力，最終可能因肌肉萎縮失去行動(dòng)能力，甚至面臨吞咽困難等嚴(yán)重問題。醫(yī)藥行業(yè)一直在探索該領(lǐng)域的新藥，Abcuro 此次的嘗試雖未成功，但也為行業(yè)提供了寶貴的臨床數(shù)據(jù) ——KLRG1 靶點(diǎn)的治療潛力或許需要更精準(zhǔn)的患者篩選。

對(duì)整個(gè) IBM 研發(fā)賽道而言，這次失利無疑是一次打擊，但也讓行業(yè)更清晰地認(rèn)識(shí)到，這類難治性疾病的研發(fā)，既要敢闖新靶點(diǎn)，更要做好患者分層，找對(duì)真正能從藥物中獲益的人群。而 Abcuro 接下來與 FDA 的溝通結(jié)果，也將決定這款 KLRG1 抗體的未來走向。

參考來源：https://www.fiercebiotech.com/biotech/abcuros-klrg1-antibody-flunks-phase-23-muscle-disease-study

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