慢性乙型肝炎（CHB）長(zhǎng)期被視為“只能控制、難以治愈”的疾病。2025年11月，在美國(guó)肝病學(xué)會(huì)年會(huì)（AASLD 2025）上，南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院侯金林教授團(tuán)隊(duì)公布的 HT-101注射液 聯(lián)合 HT-102注射液 的Ib/IIa期臨床數(shù)據(jù)，為這一困境帶來(lái)了突破性希望：聯(lián)合治療組在第20周HBsAg清除率最高達(dá)到90%，刷新了乙肝功能性治愈紀(jì)錄，標(biāo)志著慢乙肝治療從“長(zhǎng)期抑制”向“功能性治愈”邁出了關(guān)鍵一步。

一、HT-101/HT-102注射液：雙機(jī)制協(xié)同，實(shí)現(xiàn)“抑制+清除”閉環(huán)

HT-101是 蘇州星曜坤澤生物制藥 開(kāi)發(fā)的一款GalNAc偶聯(lián)小干擾RNA（siRNA），它能精準(zhǔn)進(jìn)入肝細(xì)胞，沉默所有乙肝病毒轉(zhuǎn)錄本（包括來(lái)自cccDNA和整合DNA的mRNA），從源頭抑制HBsAg等病毒蛋白的合成。

HT-102（BM-012）則是一款全人源中和抗體，它能高效捕獲并清除血液循環(huán)中已存在的HBsAg和亞病毒顆粒，減輕其對(duì)宿主免疫系統(tǒng)的抑制，幫助機(jī)體重建抗病毒免疫應(yīng)答。

二者聯(lián)用形成了“源頭抑制病毒產(chǎn)生+外周快速清除抗原”的雙重打擊模式。這不僅實(shí)現(xiàn)了HBsAg的快速深度下降，還可能為恢復(fù)免疫系統(tǒng)功能創(chuàng)造關(guān)鍵窗口，是追求持久功能性治愈的科學(xué)策略。

二、突破性臨床數(shù)據(jù)：刷新治愈紀(jì)錄的“中國(guó)方案”

該研究是一項(xiàng)隨機(jī)、多中心的Ib/IIa期臨床試驗(yàn)（NCT07183306），共納入56例NUC長(zhǎng)期抑制下的HBeAg陰性慢性乙肝患者，受試者基線HBsAg在100~3000 IU/mL之間，HBV DNA＜100 IU/mL，分為5組接受不同治療方案，受試者每月給藥1次，治療24周，后續(xù)進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪。停藥標(biāo)準(zhǔn)為達(dá)到“完全應(yīng)答”（CR），即HBsAg降至檢測(cè)不到水平（<0.05 IU/mL）且HBV DNA持續(xù)陰性。

試驗(yàn)結(jié)果顯示，聯(lián)合治療組在HBsAg清除率方面表現(xiàn)出顯著優(yōu)勢(shì)。在第24周時(shí)，聯(lián)合治療組的總應(yīng)答率達(dá)到79%（22/28例），其中高劑量聯(lián)合治療組（E組，HT-101 400 mg+HT-102 300 mg）的HBsAg清除率最高，在第20周時(shí)已有90%的患者實(shí)現(xiàn)了HBsAg清除。更為突出的是，該組中有20%的患者在治療開(kāi)始后僅4周就實(shí)現(xiàn)了HBsAg清除。

相比之下，單藥治療組的HBsAg清除率明顯較低：HT-101 單藥組在24周時(shí)的HBsAg清除率為21.4%，HT-102 單藥組為33.3%。從HBsAg水平的降低幅度來(lái)看，聯(lián)合治療組的效果同樣優(yōu)于單藥組。

研究中還觀察到，基線HBsAg水平與清除率密切相關(guān)：基線HBsAg低于1000 IU/mL的患者在第20周時(shí)的清除率達(dá)100%，而基線HBsAg≥1000 IU/mL的患者清除率為57%。這表明較低的初始病毒抗原水平可能預(yù)示著更好的療效。

此外，所有患者均順利完成了治療，沒(méi)有因不良反應(yīng)而停藥，也未發(fā)生3級(jí)及以上嚴(yán)重不良事件。主要不良事件為輕度的注射部位紅腫，通�？勺孕芯徑�；肝功能和腎功能指標(biāo)在治療前后保持穩(wěn)定，未出現(xiàn)與藥物相關(guān)的嚴(yán)重不良事件。總體而言，HT-101聯(lián)合HT-102治療表現(xiàn)出良好的安全性和耐受性。

摩熵醫(yī)藥數(shù)據(jù)庫(kù)顯示，基于這一優(yōu)異的臨床數(shù)據(jù)，HT-101 與 HT-102 于2025年9月23日被CDE正式納入“突破性治療品種”，并于2026年1月19日獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)開(kāi)展II期臨床試驗(yàn)，擬用于慢性乙型肝炎治療。

三、乙肝治療藥物市場(chǎng)：未滿足的臨床需求與巨大商業(yè)潛力

根據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）發(fā)布的《2024年全球肝炎報(bào)告》，截至2022年，全球慢性HBV感染者約為2.54億，其中中國(guó)慢性感染者約8600萬(wàn)，慢性乙肝患者達(dá)2000-3000萬(wàn)例。盡管患者基數(shù)龐大，但診斷率和治療率分別僅為22%和15%，凸顯出顯著的“診療鴻溝”。

目前，乙肝的標(biāo)準(zhǔn)治療方案主要包括核苷（酸）類似物（NAs）和干擾素（IFN），但兩者均存在明顯局限性。摩熵醫(yī)藥數(shù)據(jù)庫(kù)顯示，國(guó)內(nèi)已有5款一線核苷（酸）類原研藥物獲批上市，包括百時(shí)美施貴寶的 恩替卡韋（ETV）、吉利德的 富馬酸替諾福韋二吡呋酯（TDF）和 丙酚替諾福韋（TAF）、豪森藥業(yè)的 艾米替諾福韋（TMF），以及西安新通藥物的 甲磺酸普雷福韋，且均已納入國(guó)家醫(yī)保目錄。

在干擾素方面，長(zhǎng)效產(chǎn)品為主流。由于羅氏與歌禮制藥終止了 派羅欣 在中國(guó)大陸的推廣合作，目前市場(chǎng)基本由特寶生物的 聚乙二醇干擾素α-2b（派格賓）一家獨(dú)大。

聚乙二醇干擾素α-2b醫(yī)院終端銷售競(jìng)爭(zhēng)格局

圖源：摩熵醫(yī)藥-全終端醫(yī)院銷售數(shù)據(jù)庫(kù)

核苷類似物雖能強(qiáng)效抑制病毒DNA復(fù)制，但對(duì)HBsAg的清除率極低（0-3%），且需終身服藥，給患者帶來(lái)沉重的心理和生理負(fù)擔(dān)。干擾素的HBsAg清除率略高（3%-11%），但副作用明顯（如流感樣癥狀、骨髓抑制等），且需注射給藥，導(dǎo)致患者依從性差。

即便采用NAs聯(lián)合干擾素的優(yōu)化方案，HBsAg清除率也僅能提升至接近30%（部分優(yōu)勢(shì)患者可達(dá)80%），仍遠(yuǎn)不能滿足臨床需求。這種“高患病率與低治愈率”并存的現(xiàn)狀，催生了龐大的創(chuàng)新藥物市場(chǎng)空間。據(jù)弗若斯特沙利文預(yù)測(cè)，隨著創(chuàng)新藥物上市，中國(guó)乙肝藥物市場(chǎng)規(guī)模預(yù)計(jì)到2030年將達(dá)到723億元。

四、全球競(jìng)爭(zhēng)格局：多技術(shù)路線并行，中國(guó)藥企強(qiáng)勢(shì)搶灘

當(dāng)前乙肝新藥研發(fā)呈現(xiàn)“多技術(shù)路線并進(jìn)、聯(lián)合用藥成主流”的競(jìng)爭(zhēng)格局。針對(duì)HBV生命周期不同環(huán)節(jié)，全球藥企在衣殼抑制劑、反義寡核苷酸（ASO）、小干擾RNA（siRNA）、HBsAg抑制劑、治療性疫苗及細(xì)胞療法等領(lǐng)域全面布局。

隨著國(guó)內(nèi)創(chuàng)新藥研發(fā)能力的提升，目前中國(guó)藥企在乙肝治療創(chuàng)新領(lǐng)域的布局已日益完善，形成了以廣生堂、星曜坤澤、恒瑞醫(yī)藥、騰盛博藥、東陽(yáng)光藥等為代表的企業(yè)矩陣，且在多個(gè)治療路徑中均已占據(jù)領(lǐng)先身位。

1. siRNA賽道：療效突出，國(guó)內(nèi)企業(yè)表現(xiàn)亮眼

siRNA療法可抑制HBV抗原表達(dá)，阻斷病毒復(fù)制，減輕免疫耐受，還能抑制來(lái)自整合HBV-DNA和cccDNA的HBsAg，是實(shí)現(xiàn)乙肝功能性治愈的核心技術(shù)路線之一。據(jù)摩熵醫(yī)藥數(shù)據(jù)庫(kù)顯示，目前全球尚無(wú)乙肝siRNA藥物獲批上市，已進(jìn)入臨床階段的管線包括Vir Biotechnology的 VIR-2218（elebsiran/BRII-835，II期臨床）、GSK的 GSK5637608（JNJ-3989，II期臨床）、Arbutus Biopharma的 AB-729（imdusiran，II期臨床）等國(guó)外管線，以及國(guó)內(nèi)星曜坤澤 HT-101、瑞博生物 RBD1016（II期臨床）、恒瑞醫(yī)藥 HRS-5635等。

其中，星曜坤澤的 HT-101 憑借聯(lián)合 HT-102 的優(yōu)異臨床數(shù)據(jù)，成為國(guó)內(nèi)siRNA賽道的領(lǐng)軍者，其90%的HBsAg清除率在目前全球siRNA和ASO產(chǎn)品中處于前列；恒瑞醫(yī)藥的 HRS-5635 是新型共價(jià)偶聯(lián)三觸角型GalNAc的雙鏈小干擾RNA，單藥II期研究顯示其具備良好的功能性治愈潛力，目前正在開(kāi)展聯(lián)合 聚乙二醇干擾素α（Peg-IFNα）的II期研究；騰盛博藥從Vir Biotechnology引進(jìn)的 VIR-2218，聯(lián)合 Peg-IFNα 治療HBV顯示出優(yōu)異的HBsAg清除率，目前處于II期臨床。

HRS-5635注射液（CTR20241805）臨床試驗(yàn)信息（部分）

圖源：摩熵醫(yī)藥-中國(guó)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)庫(kù)

2. ASO賽道：進(jìn)度領(lǐng)先，有望率先實(shí)現(xiàn)上市突破

ASO藥物通過(guò)堿基互補(bǔ)配對(duì)原則，與乙肝病毒的mRNA或其他關(guān)鍵RNA序列結(jié)合，影響cccDNA的轉(zhuǎn)錄過(guò)程，讓cccDNA處于“沉默”狀態(tài)，從而實(shí)現(xiàn)乙肝功能性治愈。目前全球進(jìn)度最快的ASO藥物是Ionis Pharmaceuticals開(kāi)發(fā)并授權(quán)葛蘭素史克（GSK）的 Bepirovirsen（GSK836/IONIS-HBVRx），該藥物已宣布III期成功，有望成為全球首個(gè)“功能性治愈”慢性乙型肝炎的藥物，預(yù)計(jì)2026年第一季度向美國(guó)、歐盟、中國(guó)等提交上市申請(qǐng)，目前日本已受理 bepirovirsen 的新藥申請(qǐng)（NDA）。此外，浩博醫(yī)藥的非偶聯(lián)型ASO藥物 AHB-137 也處于臨床III期階段。

3. 衣殼抑制劑賽道：口服優(yōu)勢(shì)明顯，國(guó)內(nèi)企業(yè)接近臨床終點(diǎn)

衣殼自組裝是病毒生命周期的關(guān)鍵步驟且具有極強(qiáng)的保守性，衣殼抑制劑可干擾HBV衣殼組裝，從而強(qiáng)烈抑制HBV復(fù)制及成熟病毒顆粒的產(chǎn)生，具備口服給藥、耐受性好等優(yōu)勢(shì)。目前已進(jìn)入臨床階段的管線包括東陽(yáng)光藥的 甲磺酸莫非賽定（GLS4）、廣生堂的 GST-HG141（奈瑞可韋）、摯盟醫(yī)藥的 ZM-H1505R（Canocapavir，科諾卡帕韋）、Aligos Therapeutics的 ALG-000184 等，其中前三者均已進(jìn)入臨床III期階段，距離上市僅一步之遙。

國(guó)內(nèi)企業(yè)中，廣生堂的 GST-HG141（奈瑞可韋）是新型口服乙肝病毒核心蛋白調(diào)節(jié)劑，可針對(duì)乙肝病毒復(fù)制的多個(gè)關(guān)鍵環(huán)節(jié)發(fā)揮作用，既能抑制衣殼組裝，又能阻斷HBV在肝細(xì)胞核脫殼，從而耗竭cccDNA儲(chǔ)備池，其Ib期和II期臨床結(jié)果顯示，該藥物安全性良好，具有優(yōu)異的HBV DNA和pgRNA抑制效果，已被納入突破性治療品種；東陽(yáng)光藥的 甲磺酸莫非賽定（GLS4）是核心蛋白變構(gòu)調(diào)節(jié)劑（CpAM），其改良產(chǎn)品 福瑞賽定（Freethiadine）也處于II期階段；Aligos Therapeutics的 ALG-000184 是泛基因型II型衣殼組裝調(diào)節(jié)劑，II期研究顯示，300mg單藥治療96周可實(shí)現(xiàn)持續(xù)、顯著的HBV DNA抑制，且無(wú)病毒突破。

4. 其他賽道：多點(diǎn)布局，補(bǔ)充治愈路徑

除上述三大核心賽道外，HBsAg抑制劑、治療性疫苗、細(xì)胞療法等也在快速發(fā)展，成為乙肝功能性治愈的重要補(bǔ)充。HBsAg抑制劑主要通過(guò)阻斷HBsAg和亞病毒顆粒的釋放控制HBV復(fù)制，目前已進(jìn)入臨床階段的包括Replicor的 REP2139/REP2165、廣生堂的 GST-HG131 和 GST-HG121 等，其中廣生堂的 GST-HG131 是全球首個(gè)完成II期臨床研究的口服HBsAg抑制劑，12周可使患者血清表面抗原平均下降0.9log IU/ml，76.5%的患者表面抗原水平降至100IU/ml以下，目前正在開(kāi)展聯(lián)合GST-HG141的II期研究。

治療性疫苗方面，騰盛博藥從VBI Vaccines引進(jìn)的 BRII-179（VBI-2601）處于II期臨床，其II期研究顯示，抗-HBs應(yīng)答者HBsAg下降速度更快、幅度更大，有望縮短PEG-IFNα治療周期；細(xì)胞療法方面，星漢德生物的HBV特異性TCR-T細(xì)胞療法 SCG101 表現(xiàn)亮眼，2025年EASL大會(huì)公布的數(shù)據(jù)顯示，單次輸注后，94%的患者HBsAg在28天內(nèi)降幅達(dá)1.0-4.6log，23.5%的患者實(shí)現(xiàn)HBsAg完全清除，且隨訪一年持續(xù)維持清除狀態(tài)，展現(xiàn)出抗病毒和抗腫瘤雙重效果。

BRII-179（VBI-2601）全球臨床試驗(yàn)信息查詢

圖源：摩熵醫(yī)藥-全球臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)庫(kù)

五、結(jié)語(yǔ)：乙肝功能性治愈時(shí)代的前夜

HT-101注射液 及其聯(lián)合療法的突破性進(jìn)展，為2.54億全球慢乙肝患者帶來(lái)了前所未有的治愈希望。90%的HBsAg清除率不僅是一個(gè)臨床數(shù)字，更象征著乙肝治療從“終身管理”向“功能性治愈”的歷史性跨越。

然而，功能性治愈的終局尚未到來(lái)。無(wú)論是 HT-101、Bepirovirsen 還是其他在研藥物，停藥后的持久應(yīng)答仍是決定其臨床價(jià)值與商業(yè)成功的終極考驗(yàn)。未來(lái)2-3年，隨著多個(gè)IIb/III期研究的停藥數(shù)據(jù)陸續(xù)公布，乙肝治療市場(chǎng)的競(jìng)爭(zhēng)格局將逐漸清晰。

在GSK、強(qiáng)生等跨國(guó)藥企與廣生堂、恒瑞醫(yī)藥、騰盛博藥等國(guó)內(nèi)領(lǐng)先企業(yè)的同臺(tái)競(jìng)技下，乙肝治療市場(chǎng)正迎來(lái)翻天覆地的變化。2026年，隨著GSK提交上市申請(qǐng)以及更多中國(guó)II期、III期數(shù)據(jù)的出爐，我們距離“告別乙肝”的夢(mèng)想正越來(lái)越近。