摘要：流感病毒的年度變異讓傳統季節(jié)性疫苗始終存在保護短板，株特異性強、生產周期長的問題一直困擾著疫苗研發(fā)領域。本文從保守抗原靶點新型抗原設計策略疫苗遞送平臺佐劑系統四個維度，梳理了通用流感疫苗的最新研究進展。發(fā)現多種技術的融合正在推動通用流感疫苗研發(fā)，而保守靶點的精準利用、抗原設計的創(chuàng)新以及遞送平臺的升級，成為突破現有疫苗局限的關鍵方向，不過目前仍有諸多免疫和工藝難題亟待解決。

一、流感防控的痛點：傳統疫苗的先天不足

流感作為全球持續(xù)的公共衛(wèi)生威脅，每年引發(fā)上億感染病例，不同年齡段和地區(qū)的死亡率差異顯著，還會造成巨額的社會經濟損失。季節(jié)性流感疫苗是當下主要防控手段，卻始終繞不開株特異性的問題。傳統疫苗多依賴雞胚生產，這個過程容易出現疫苗株突變，還會受供應鏈影響，加上病毒的抗原漂移，疫苗保護效率波動極大，20%到60%的保護率讓防控效果大打折扣。其實，研發(fā)能實現廣譜保護的通用流感疫苗，早已成為領域內的核心目標。

二、通用疫苗的核心：找準保守的抗原靶點

研發(fā)通用流感疫苗的關鍵，是鎖定病毒上不輕易變異的保守抗原靶點，這也是實現廣譜保護的基礎。流感A、B型是人類季節(jié)性流感的主要元兇，HA、NA、M2e、NP、M1這幾種蛋白，是目前研究最集中的靶點。HA莖區(qū)高度保守，能誘導廣譜中和抗體，只是傳統平臺很難激發(fā)有效免疫；NA的酶活位點保守，黏膜接種能提升其保護效果；M2e僅23個氨基酸，穩(wěn)定性差需載體輔助；NP和M1能激活交叉反應CTL，常被納入多抗原方案。

圖1 流感A型病毒（IAV）的病毒顆粒結構

三、抗原設計的創(chuàng)新：讓免疫反應精準“命中”保守靶點

找到靶點后，如何設計抗原讓免疫系統精準識別，是通用疫苗研發(fā)的重要環(huán)節(jié)。目前有四種主流的創(chuàng)新設計策略，各有特點也各有挑戰(zhàn)。免疫聚焦策略通過改造HA，把免疫反應引向莖區(qū)，只是要兼顧靶點的天然構象并不容易；多抗原組合能拓寬保護范圍，卻可能出現免疫失衡的問題；COBRA策略借助生物信息學設計共識抗原，對既往毒株覆蓋好，卻難預測新的重配株；納米顆粒平臺能高密度展示抗原，提升免疫原性，只是顆粒大小和抗原排布的優(yōu)化還需要反復試驗。

四、疫苗遞送平臺：從傳統升級到新一代的迭代

疫苗的遞送平臺直接影響免疫效果和生產效率，傳統平臺和新一代平臺目前處于互補發(fā)展的狀態(tài)。傳統疫苗包括滅活、減毒活和重組蛋白疫苗，均已臨床獲批，雞胚生產成本低但有局限，細胞培養(yǎng)和蛋白重組則能提升靈活性。新一代平臺里，病毒載體疫苗能靶向免疫細胞，結合疫苗已在新冠中驗證可行性；核酸疫苗生產快、可規(guī)?；?，mRNA疫苗已進入III期臨床，saRNA還在臨床前研究。不同平臺的特性、遞送方式和研發(fā)階段各有不同，具體見下表。

表1 流感疫苗研發(fā)中的傳統及新型疫苗平臺

而核酸疫苗的遞送系統尤為關鍵，脂質納米顆粒（LNPs）已臨床獲批，是mRNA疫苗的主流遞送方式，脂質-聚合物雜化、外泌體等遞送方式還在臨床前研究，各有其獨特的作用機制和特性，具體見下表。

表2 疫苗研發(fā)中核酸的不同遞送方法

五、佐劑的加持：讓疫苗的免疫效果再升級

疫苗里的佐劑看似不起眼，卻是提升免疫反應的“好幫手”，能讓免疫反應更強、更持久、更廣譜。目前臨床應用的佐劑有鋁佐劑、乳劑佐劑和TLR激動劑佐劑，鋁佐劑能增強體液免疫，乳劑佐劑可誘導Th1/Th2混合反應，TLR激動劑則能激活先天免疫，推動適應性免疫的產生。還有不少新型佐劑在研，比如甘露聚糖類、新型TLR3/5激動劑，這些佐劑的研發(fā)，能為不同抗原設計和遞送平臺匹配更合適的“搭檔”，具體佐劑類型及應用見下表。

表3 流感疫苗中使用的佐劑系統

六、研發(fā)的挑戰(zhàn)與未來：多技術融合是關鍵

通用流感疫苗的研發(fā)已經取得了不少亮眼的進展，保守靶點的挖掘、抗原設計的創(chuàng)新、遞送平臺的升級，每一步都在突破傳統疫苗的局限。但坦白講，目前仍有不少難題沒解決，比如保守靶點的免疫優(yōu)勢性不足、難以誘導長效免疫、部分新平臺的安全性還需驗證，還有工藝上的規(guī)?；a問題。我更愿意相信，未來的通用流感疫苗，不會依賴單一技術，而是結構生物學、計算設計、納米技術的融合，把保守靶點、創(chuàng)新抗原和先進遞送結合起來，才能真正實現對季節(jié)性和大流行流感毒株的廣譜、持久保護。

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