題圖 | Unsplash

撰文 | 宋文法

近年來，以CAR-T細(xì)胞療法為代表的T細(xì)胞介導(dǎo)的癌癥免疫治療，已徹底改變了癌癥的治療格局。然而，一個(gè)嚴(yán)峻的現(xiàn)實(shí)是，并非所有患者都能獲得持久緩解，腫瘤復(fù)發(fā)與治療抵抗仍是臨床難題。

生酮飲食是一種高脂肪、低碳水的飲食模式，過去一百年來一直被用于治療難治性癲癇。近年來，其作為一種潛在的干預(yù)手段，被廣泛研究用于緩解包括癌癥在內(nèi)的多種疾病。然而，尚不清楚生酮飲食是否能改善CAR-T療法抗癌效果。

近日，賓夕法尼亞大學(xué)研究人員在國際頂級期刊"Cell"上發(fā)表了一篇題為" β-hydroxybutyrate enhances the metabolic fitness of CAR T cells in cancer "的研究論文。

研究顯示，生酮飲食產(chǎn)生的酮體β-羥基丁酸（BHB），能顯著增強(qiáng)CAR-T細(xì)胞療法的抗腫瘤效果。BHB能夠?yàn)镃AR-T細(xì)胞供能，顯著提升其增殖、細(xì)胞因子分泌能力，從而增強(qiáng)其戰(zhàn)斗力。

重要的是，研究還發(fā)現(xiàn)，無需嚴(yán)格遵循生酮飲食，直接補(bǔ)充BHB即可復(fù)制生酮飲食的抗癌增效作用。

在人體中證實(shí)，口服補(bǔ)充BHB僅90分鐘內(nèi)，外周血T細(xì)胞的線粒體呼吸能力和ATP產(chǎn)量均顯著提高，且安全性良好。

圖：論文截圖

在這項(xiàng)研究中，研究團(tuán)隊(duì)首先在小鼠模型中，分析了六種常見飲食模式對CAR-T療法的影響（生酮、高纖維、高蛋白、西式飲食、高脂、對照飲食），結(jié)果發(fā)現(xiàn)，生酮飲食組CAR-T細(xì)胞治療效果最佳，腫瘤控制率和生存率顯著優(yōu)于其他組。

代謝組學(xué)分析發(fā)現(xiàn)，生酮飲食的抗癌增效作用主要?dú)w功于其誘導(dǎo)產(chǎn)生的酮體：β-羥基丁酸（BHB）。

體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)證實(shí)，將BHB直接添加到CAR-T細(xì)胞培養(yǎng)物中，或直接給小鼠補(bǔ)充BHB，均可復(fù)制生酮飲食的抗癌增效作用。

從機(jī)制上講，BHB能夠直接進(jìn)入CAR-T細(xì)胞的三羧酸循環(huán)，為CAR-T細(xì)胞提供高效的能量，驅(qū)動氧化磷酸化，大幅提升細(xì)胞的氧氣消耗率和ATP產(chǎn)量，進(jìn)而提升CAR-T細(xì)胞的增殖能力和細(xì)胞因子分泌能力，并促使CAR-T細(xì)胞向更具殺傷性的效應(yīng)表型分化。

此外，BHB還能誘導(dǎo)CAR-T細(xì)胞發(fā)生全局性的轉(zhuǎn)錄和表觀遺傳改變，上調(diào)與線粒體呼吸相關(guān)的基因表達(dá)，下調(diào)耗竭相關(guān)基因表達(dá)等，并有助于解除腫瘤微環(huán)境中的免疫抑制。

重要的是，當(dāng)敲除T細(xì)胞中BHB代謝關(guān)鍵酶后，CAR-T細(xì)胞則無法從BHB中獲益，這證實(shí)了BHB是生酮飲食增強(qiáng)抗癌效果的核心。

最后，研究團(tuán)隊(duì)還開展了一項(xiàng)人體試驗(yàn)，健康參與者在口服補(bǔ)充BHB僅90分鐘內(nèi)，外周血T細(xì)胞的線粒體呼吸能力和ATP產(chǎn)量均顯著提高，在為期兩周的連續(xù)服用試驗(yàn)中，沒發(fā)現(xiàn)任何副作用。

同時(shí)，回顧性分析接受CAR-T治療的癌癥患者發(fā)現(xiàn)，治療后血清中BHB水平較高的患者，其體內(nèi)的CAR-T細(xì)胞擴(kuò)增能力也更強(qiáng)。

圖：論文截圖

研究指出，T細(xì)胞在被激活后需要大量能量以執(zhí)行殺傷功能，而BHB能為其提供高效的能量，使其在腫瘤內(nèi)持續(xù)作戰(zhàn)，是提升療效的關(guān)鍵。

研究團(tuán)隊(duì)表示，目前提升CAR-T細(xì)胞功能的策略大多依賴于復(fù)雜的基因工程改造，相比之下，給患者補(bǔ)充BHB，可能是一種更安全、易實(shí)施、更具成本效益的方法，且能規(guī)避嚴(yán)格生酮飲食帶來的依從性低等問題。

綜上，這項(xiàng)研究首次將生酮飲食與CAR-T細(xì)胞療法相結(jié)合，證實(shí)了補(bǔ)充BHB可增強(qiáng)CAR-T抗癌效果，為提升現(xiàn)有癌癥免疫療法的臨床療效提供了新思路。

參考文獻(xiàn)：

https://doi.org/10.1016/j.cell.2026.02.004

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