3月15日，中國醫(yī)學科學院&北京協(xié)和醫(yī)學院研究團隊在期刊《Advanced Science》上發(fā)表了研究論文，題為“BGN/MDK Axis in the Melanoma Tumor Microenvironment Strengthens Tumor Malignancy by Modulating Cancer Cells and Cancer-Associated Fibroblasts Crosstalk”，本研究發(fā)現(xiàn)BGN 顯著促進了黑色素瘤的增殖和轉(zhuǎn)移。在腫瘤微環(huán)境（TME）中，空間轉(zhuǎn)錄組學和單細胞 RNA 測序顯示，癌相關成纖維細胞（CAFs）而非腫瘤細胞表現(xiàn)出最高的 BGN 表達。細胞軌跡分析表明，myCAFsBGN-high 可能源自 iCAFsBGN-low 并與黑色素瘤細胞相互作用。此外，通過細胞對話分析確定了中期因子（MDK）信號通路。藥理學抑制 MDK 也抑制了腫瘤生長，并增加了 CD8? T 細胞的浸潤。最后，這種 BGN/MDK 軸還能夠通過體外實驗驗證，促使正常成纖維細胞活化成類似癌相關成纖維細胞的表型。總之，由 BGN/MDK 軸介導的癌細胞與癌相關成纖維細胞之間的相互作用是黑色素瘤惡性轉(zhuǎn)化的關鍵驅(qū)動因素，這表明其是一個有前景的治療干預靶點。

YTHDF3 調(diào)控 BGN：m6A 修飾助力黑色素瘤惡性進展新發(fā)現(xiàn)

01

m6A是真核細胞中常見的 RNA 甲基化方式，通常修飾信使 RNA 分子。m6A 的修飾可能會影響包括 RNA 剪接、降解、輸出和翻譯在內(nèi)的多種過程。多個與 m6A 相關的蛋白質(zhì)已被證實是腫瘤發(fā)展的促成因素，在黑色素瘤發(fā)病機制中尤其具有顯著作用。在之前的研究中，研究人員發(fā)現(xiàn) YTHDF3 能夠獨立參與其靶 mRNA（如 LOXL3）的翻譯起始，并促進腫瘤進展。對之前研究的進一步分析還發(fā)現(xiàn)，在黑色素瘤 A375 細胞中，（BGN）mRNA 含有多個 m6A 位點，可被 YTHDF3 結(jié)合。當 YTHDF3 表達受到干預時，BGN mRNA 和蛋白質(zhì)的表達水平會發(fā)生改變。本研究表明，黑色素瘤細胞中 BGN 表達水平較高會增強其惡性生物學行為。

BGN-MDK 軸在癌相關成纖維細胞的促腫瘤過程中起執(zhí)行者作用

02

為了評估該軸在完整腫瘤微環(huán)境中的病理生理學和治療相關性，研究人員采用了免疫功能正常的 C57BL/6 小鼠模型。由于成熟的 CAF 細胞系在小鼠中難以獲得，研究人員使用了 B82 小鼠皮膚成纖維細胞。為了使它們具有與本研究相關的 CAF 樣表型，在體內(nèi)實驗前，研究人員將 B82 細胞與 B16-F10 黑色素瘤細胞持續(xù)共培養(yǎng)。通過這種方法，研究人員生成了 MDK 敲低的 B82 成纖維細胞（shMDK-B82）。將 B16-F10 黑色素瘤細胞與 shMDK-B82 細胞共同注射到 C57BL/6 小鼠體內(nèi)，與對照組（B16-F10 黑色素瘤細胞與 shNC-B82 細胞）相比，腫瘤生長速度更慢，腫瘤內(nèi) CD8+T 細胞浸潤增加，這表明成纖維細胞來源的 MDK 可能促進免疫抑制微環(huán)境的形成。此外，在已建立的 B16-F10 腫瘤中使用藥理學抑制 iMDK 也重現(xiàn)了這些效果，抑制了腫瘤生長并增強了 CD8+T 細胞浸潤。

BGN–MDK 軸在癌相關成纖維細胞的促腫瘤過程中起執(zhí)行作用

總之，研究人員確定了癌相關成纖維細胞（CAFs）中的一種 BGN–MDK 信號軸：BGN 通過 AEBP1 促進 MDK 轉(zhuǎn)錄，而分泌的 MDK 隨后推動黑色素瘤進展，并可能影響 CD8+ T 細胞浸潤。該軸是一個有前景的治療靶點，這一點已由 MDK 抑制的療效所證實。

參考資料：

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202514590

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