從 AlphaFold 精準(zhǔn)預(yù)測蛋白質(zhì)三維結(jié)構(gòu)，到大語言模型解析復(fù)雜的基因組語法。在過去的幾年里，人工智能在生命科學(xué)領(lǐng)域的突破令人矚目。然而，在合成生物學(xué)和精準(zhǔn)醫(yī)療領(lǐng)域，除了“閱讀”和“預(yù)測”生命密碼，關(guān)鍵還在于“改寫”與“精準(zhǔn)控制”。如果我們能像調(diào)節(jié)音量旋鈕一樣，在特定的細(xì)胞內(nèi)極其精準(zhǔn)地控制某個(gè)基因的表達(dá)劑量，疾病治療將迎來更高階的突破。

而基因表達(dá)調(diào)控元件正是解決這一難題的關(guān)鍵。它被視為自然界賦予細(xì)胞的“開關(guān)與旋鈕”，編碼時(shí)空特異性邏輯，確?；蛟谡_的時(shí)間、正確的細(xì)胞中以恰當(dāng)強(qiáng)度開啟。長期以來，細(xì)胞與基因療法的安全性瓶頸正源于我們對(duì)這些元件的控制不足：傳統(tǒng)設(shè)計(jì)方法多依賴重復(fù)已知基序或隨機(jī)拼接，既難以獲得可靠候選分子，也難以實(shí)現(xiàn)連續(xù)梯度調(diào)控。

3 月 13 日，Y Combinator 支持的 AI 生物技術(shù)初創(chuàng)公司 Origin Bio 宣布，向全球科研社區(qū)開源 10,000 條完全由 AI 設(shè)計(jì)生成的近端增強(qiáng)子樣序列（proximal enhancer-like sequences, pELS），并同步上線免費(fèi)平臺(tái) Switch。這將為大規(guī)模平行報(bào)告基因分析（MPRA）等功能性實(shí)驗(yàn)提供海量的數(shù)據(jù)儲(chǔ)備，有望為傳統(tǒng)的擾動(dòng)生物學(xué)（Perturbation Biology）注入全新的 AI 協(xié)作機(jī)制。

公司僅 4 人，專注 AI 驅(qū)動(dòng)的調(diào)控 DNA 設(shè)計(jì)

Origin Bio 成立于 2025 年，總部位于舊金山，近期已入選 Y Combinator Winter 2026 批次，團(tuán)隊(duì)規(guī)模極小，僅有 4 人。CEO 亞什·拉托德（Yash Rathod）與 CTO 馬爾哈·比德（Malhar Bhide）均來自伊利諾伊大學(xué)厄巴納-香檳分校（UIUC）計(jì)算機(jī)科學(xué)專業(yè)，曾從事計(jì)算機(jī)視覺與強(qiáng)化學(xué)習(xí)研究，其中，亞什曾獲得 2022 年 OpenCV AI Research Competition 一等獎(jiǎng)，馬爾哈高中時(shí)期就在《科學(xué)報(bào)告》（Scientific Reports）發(fā)表過疾病建模論文。

2025 年 10 月 8 日，Origin Bio 正式發(fā)布自研模型 Axis，這是業(yè)內(nèi)首個(gè)同時(shí)具備生成與預(yù)測功能的調(diào)控 DNA AI 模型。它統(tǒng)一了 DNA-to-DNA、DNA-to-function 與 function-to-DNA 三類任務(wù)：既能從頭生成序列或基于提示優(yōu)化，也能預(yù)測序列的功能屬性。

Axis 基于共享 Transformer 骨干網(wǎng)絡(luò)實(shí)現(xiàn)多任務(wù)訓(xùn)練，采用 ENCODE V4 注冊(cè)表中的獨(dú)立順式調(diào)控元件數(shù)據(jù)進(jìn)行無污染分割訓(xùn)練。在預(yù)測調(diào)控元件活性基準(zhǔn)測試中，Axis 平均超越 Google DeepMind 的 AlphaGenome 模型 6.7%。在“高結(jié)合親和力”的提示下，Axis 生成的序列中目標(biāo)轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合位點(diǎn)可富集高達(dá) 9 倍。

（來源：Origin Bio）

Origin Bio 正致力于“用 AI 打造更安全的細(xì)胞與基因療法”，核心是設(shè)計(jì)新型調(diào)控 DNA 元件，如增強(qiáng)子與啟動(dòng)子，實(shí)現(xiàn)治療基因表達(dá)的精準(zhǔn)編程，主要面向癌癥、中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病等需要條件性激活的適應(yīng)癥。未來，其希望構(gòu)建全球最大規(guī)模的合成調(diào)控序列專有數(shù)據(jù)集，通過高通量實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證積累數(shù)百萬條跨多種細(xì)胞狀態(tài)的功能注釋序列。

10,000 個(gè) AI 設(shè)計(jì)的生物學(xué)“微調(diào)旋鈕”

本次發(fā)布的 10,000 條序列正是由 Axis 針對(duì)特定細(xì)胞狀態(tài)提示生成的 pELS 序列，這是一類位于基因轉(zhuǎn)錄起始位點(diǎn)（TSS）附近約 2 kb 范圍內(nèi)、能夠顯著增強(qiáng)基因轉(zhuǎn)錄活性的短 DNA 序列。這批 AI 設(shè)計(jì)的序列專門針對(duì)三種在醫(yī)學(xué)研究中極具代表性的細(xì)胞系：SK-N-SH（神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞系）、HepG2（肝細(xì)胞癌細(xì)胞系）和 K562（紅白血病細(xì)胞系）。

為了讓這批序列在真實(shí)科研環(huán)境中的可用性更高，每條序列均附帶完整質(zhì)量控制數(shù)據(jù)和多維度的預(yù)測數(shù)據(jù)。其底層序列質(zhì)量指標(biāo)包括最差發(fā)夾結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性（worst hairpin stability, ΔG）、GC 含量、核苷酸組成比例以及最長同聚物（homopolymer）長度。并為轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合位點(diǎn)（TFBS）提供注釋，支持用戶進(jìn)行高級(jí)過濾與可視化，幫助研究者理解序列招募特定蛋白質(zhì)、啟動(dòng)基因表達(dá)的具體機(jī)制。

在跨細(xì)胞系活性預(yù)測中，Origin 調(diào)用了由哈佛-麻省理工博德研究所（Broad Institute）獨(dú)立開發(fā)、經(jīng)過體外驗(yàn)證的深度卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型 Malinois。該模型能夠僅憑 DNA 序列，高精度地預(yù)測順式調(diào)控元件（CRE）的活性。

為了直觀展示 DNA 雙鏈分子的空間構(gòu)象，Origin 還使用了字節(jié)跳動(dòng)開源的 AlphaFold 3 復(fù)現(xiàn)模型 Protenix。Protenix 能夠精準(zhǔn)預(yù)測包括蛋白質(zhì)、DNA、RNA 在內(nèi)的復(fù)雜生物分子 3D 結(jié)構(gòu)。

（來源：Origin Bio）

所有序列及其元數(shù)據(jù)已全部上傳至 Switch 平臺(tái)。平臺(tái)不僅提供瀏覽、下載與可視化功能，還將持續(xù)托管公司與社區(qū)的濕實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證結(jié)果，支持研究者上傳自身評(píng)估數(shù)據(jù)，形成協(xié)作積累。Origin Bio 明確表示，將繼續(xù)向庫中添加針對(duì)原代細(xì)胞與組織的更多設(shè)計(jì)序列。

范式轉(zhuǎn)移：從“二元開關(guān)”到“連續(xù)調(diào)控”

為什么 Origin 要耗費(fèi)巨大算力去大規(guī)模設(shè)計(jì)并測試這些調(diào)控元件庫？答案在于對(duì)細(xì)胞命運(yùn)的極致掌控。

在傳統(tǒng)的擾動(dòng)生物學(xué)中，科學(xué)家們主要依賴兩種手段來研究基因功能：其一是 CRISPR 等基因敲除（Knockouts）或敲降（Knockdowns）技術(shù)。這在很大程度上是一種“二元操作”，基因要么被完全破壞、不表達(dá)，要么存在。其二是化學(xué)藥物處理，雖然可以通過藥物濃度實(shí)現(xiàn)“劑量控制”，但化學(xué)小分子往往缺乏靶向特異性，容易同時(shí)引發(fā)多條信號(hào)通路的脫靶效應(yīng)。

真實(shí)的生命系統(tǒng)遠(yuǎn)比“0 和 1”復(fù)雜。細(xì)胞的命運(yùn)決定本質(zhì)上是由基因表達(dá)的“劑量”驅(qū)動(dòng)的，蛋白質(zhì)的合成數(shù)量、時(shí)空表達(dá)都會(huì)影響最終表型。公司強(qiáng)調(diào)，調(diào)控 DNA 元件能編碼時(shí)空特異性邏輯，使藥物更具可編程性，從而提升特異性并響應(yīng)細(xì)胞狀態(tài)變化。這對(duì)細(xì)胞與基因療法安全性至關(guān)重要。

Origin 通過 AI 設(shè)計(jì)出具有梯度轉(zhuǎn)錄強(qiáng)度的調(diào)控元件庫，這將為擾動(dòng)生物學(xué)代帶來更精細(xì)、更高效率的基因調(diào)控策略?？茖W(xué)家可以對(duì)特定基因的表達(dá)水平進(jìn)行連續(xù)性的精準(zhǔn)控制，并基于此系統(tǒng)繪制劑量-響應(yīng)圖譜。

例如，科學(xué)研究表明，腫瘤微環(huán)境中存在一條極其關(guān)鍵的“代謝-表觀遺傳軸”：壞死腫瘤會(huì)觸發(fā) T 細(xì)胞的“功能性熱量限制”，進(jìn)而耗竭核質(zhì)內(nèi)的乙酰輔酶 A（acetyl-CoA）。這會(huì)剝離效應(yīng)基因和耗竭基因位點(diǎn)上激活性的組蛋白修飾標(biāo)記，從而“塞翁失馬”地保留了 T 細(xì)胞的干性，這正是產(chǎn)生持久抗腫瘤反應(yīng)的關(guān)鍵狀態(tài)。白細(xì)胞介素-10（IL-10）似乎可以通過類似途徑重編程終末耗竭的 CD8+ T 細(xì)胞，恢復(fù)其抗腫瘤功能。

目前，研究人員還不了解是否存在一個(gè)完美的表達(dá)閾值，能讓 IL-10 剛好將耗竭的腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞（TILs）翻轉(zhuǎn)到有利狀態(tài)，而又不會(huì)“用力過猛”引發(fā)免疫抑制。有了 Origin 提供的梯度調(diào)控元件庫，研究人員終于可以系統(tǒng)性地繪制這一閾值圖譜，徹底告別過去僅靠單一“過表達(dá)構(gòu)建體”盲目猜測的時(shí)代。

再比如，T 細(xì)胞療法的臨床數(shù)據(jù)中有兩個(gè)決定療效的最強(qiáng)預(yù)測指標(biāo)：T 細(xì)胞干性以及多克隆腫瘤反應(yīng)性。但在現(xiàn)有的細(xì)胞療法制造過程中，當(dāng) T 細(xì)胞在體外大規(guī)模擴(kuò)增時(shí)，這兩種極其寶貴的特性會(huì)迅速流失。能夠識(shí)別腫瘤的克隆型被選擇性淘汰，而剩余的細(xì)胞則走向“終末分化”，失去了持續(xù)戰(zhàn)斗的潛力。

如果科學(xué)家能在體外擴(kuò)增期間，利用 AI 設(shè)計(jì)的梯度調(diào)控序列，精確滴定干性相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子（如 TCF7 或 BACH2）的表達(dá)，就有望找到一個(gè)極其精確的“黃金劑量”：在這個(gè)劑量下，T 細(xì)胞既能完美維持自我更新能力，又不會(huì)犧牲其對(duì)腫瘤的殺傷效應(yīng)潛能。

開源共建“可編程藥物”的未來

Origin Bio 也承認(rèn)自家公司在這項(xiàng)研究中的局限性：“需要開展的實(shí)驗(yàn)、有待發(fā)現(xiàn)的機(jī)制以及將要產(chǎn)生的影響，遠(yuǎn)遠(yuǎn)超出了任何一家單一機(jī)構(gòu)的能力范圍?！?/p>

因此，隨著 10,000 條 AI 設(shè)計(jì)的序列向全網(wǎng)開放，Origin 明確表示，他們希望全球的科研工作者能將這些序列應(yīng)用于 MPRA 研究，以及 ATAC-seq、ChIP-seq 等遺傳組學(xué)功能性檢測實(shí)驗(yàn)中。隨著實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的回流，Origin 承諾將在平臺(tái)上公開驗(yàn)證結(jié)果，并允許其他科研團(tuán)隊(duì)同步分享他們的數(shù)據(jù)。未來，他們還計(jì)劃將生成的序列庫擴(kuò)展到原代細(xì)胞和更多組織類型中。

（來源：X@garrytan）

社交媒體與社區(qū)討論迅速展開，各路專家對(duì)此評(píng)價(jià)不一。Y Combinator CEO Garry Tan 稱“AI×bio 是幾乎未被觸及的領(lǐng)域”。斯坦福大學(xué)計(jì)算基因組學(xué)家安舒爾·昆達(dá)杰（Anshul Kundaje）則在 X 轉(zhuǎn)帖評(píng)論，此次發(fā)布“更像是炒作而非嚴(yán)肅努力”：三種細(xì)胞系區(qū)分過于簡單、缺少與開源工具的 benchmark 對(duì)比，且缺乏濕實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證。

（來源：X@anshulkundaje）

無論如何，Origin Bio 或許正在推動(dòng) AI 生成調(diào)控 DNA 從實(shí)驗(yàn)室走向社區(qū)協(xié)作的新階段。生命科學(xué)正從“盲人摸象”式的試錯(cuò)發(fā)現(xiàn)，邁向編寫計(jì)算機(jī)代碼般精準(zhǔn)的“可編程生物學(xué)”時(shí)代。

參考來源：

https://origin.bio/blogs/switch/

https://origin.bio/

https://www.ycombinator.com/companies/origin-bio

https://origin.bio/introducing-axis

https://x.com/garrytan/status/2032565231847629215

https://x.com/anshulkundaje/status/2033006691873337710

運(yùn)營/排版：何晨龍