我們知道大腦是極其復雜的器官。 我們的大腦里住著一群勤勞的星形膠質細胞。它們每天的主要工作之一，就是清理大腦中的代謝垃圾，維持神經系統(tǒng)的整潔與高效。

然而，當阿爾茨海默病來襲時，淀粉樣蛋白這種有毒“垃圾”開始在大腦中瘋狂堆積，形成頑固的斑塊。這些斑塊像路障一樣，阻斷了神經元的正常溝通，最終導致記憶衰退、認知功能喪失。

面對這些頑固的蛋白斑塊，傳統(tǒng)的單克隆抗體藥物面臨著重重挑戰(zhàn)。它們通過靜脈注射進入人體，艱難地穿過血腦屏障，然后標記出淀粉樣蛋白，召喚大腦中的小膠質細胞來把它們“吃掉”。

這種方法雖然有效，但也存在明顯短板：需要反復、高劑量給藥，治療窗口期狹窄，費用高昂，還可能引發(fā)腦水腫或出血等副作用。

那有沒有一種辦法，能讓大腦自己的星形膠質細胞變得足夠強大，能夠自主識別并清除這些有毒“垃圾”呢？

給星形膠質細胞裝上“GPS”

近期，來自華盛頓大學醫(yī)學院的研究團隊發(fā)表于Science的一項重磅研究試圖回答了這個問題。研究團隊從癌癥免疫療法中大名鼎鼎的“CAR-T”技術中汲取靈感，創(chuàng)造性地將其應用于阿爾茨海默病的治療。

他們首次開發(fā)出一種被稱為“嵌合抗原受體星形膠質細胞（CAR-A）”的細胞療法。簡單來說，這種細胞療法利用基因工程技術，對大腦中原本就存在的星形膠質細胞進行改造，讓它們獲得類似“導航系統(tǒng)”的能力，可以專門識別并清除β淀粉樣蛋白。

并且，這種療法在動物實驗中表現出驚人的效果：只需一次靜脈注射，這些改造后的細胞便能夠進入大腦并持續(xù)發(fā)揮作用，顯著降低淀粉樣蛋白斑塊的負擔。

DOI：10.1126/science.ads3972

在腫瘤治療領域，CAR-T技術是指從患者體內提取T細胞，在體外給它們裝上能夠識別癌細胞的“GPS”（即嵌合抗原受體，CAR），然后大量擴增后再輸回患者體內，讓這些改造后的T細胞去精準追殺癌細胞。

受此啟發(fā)，研究團隊提出了一個大膽的設想：能否給大腦中的星形膠質細胞也裝上類似的“GPS”，讓它們能夠主動識別并吞噬淀粉樣蛋白？他們將這種改造后的細胞命名為“CAR-A”，即表達嵌合抗原受體的星形膠質細胞。

給星形膠質細胞裝上四種“GPS”

研究的第一步，是在體外驗證這個設想是否可行。研究人員設計了四種不同的CAR-A。每個CAR-A都包含兩個核心部分：一個是可以識別并結合淀粉樣蛋白的“探針” ，另一個是可以激活星形膠質細胞吞噬功能的“信號開關”。

結果，當這四種CAR-A被表達在星形膠質細胞表面后，無論是永生化的小鼠星形膠質細胞系，還是原代培養(yǎng)的小鼠星形膠質細胞，其吞噬淀粉樣蛋白的能力都得到了顯著增強。其中，兩種CAR-A的表現尤為突出：一種是Cre-Megf10，另一種是Adu-Dectin1。

體外實驗的成功為后續(xù)研究注入了強心劑。但大腦有血腦屏障這道天然防線，如何將這些改造后的“基因指令”安全、高效地遞送到大腦里的星形膠質細胞中呢？

接下來，研究人員巧妙地利用了AAV-PHP.eB這個經過工程化改造的病毒載體。這種載體有個“特技”，它能夠通過靜脈注射后，高效地穿越血腦屏障，并將攜帶的基因指令遞送到中樞神經系統(tǒng)的細胞中。

于是，研究人員將裝載有Cre-Megf10或Adu-Dectin1基因指令的AAV-PHP.eB病毒，通過一次性靜脈注射的方式，送入了阿爾茨海默病模型小鼠（5xFAD小鼠）的體內。病毒入血，穿越血腦屏障，找到星形膠質細胞，精準遞送基因指令。接收到指令的星形膠質細胞，開始在自身表面組裝這些特制的“GPS”。

星形膠質細胞靶向Aβ的CAR設計與體外驗證

一場“大腦清潔戰(zhàn)”

改造完成后，就到了檢驗實戰(zhàn)效果的時刻。研究人員設計了兩套作戰(zhàn)方案。

第一套方案是“后期干預”，即在6月齡、小鼠大腦中已形成大量淀粉樣斑塊時，才給它們注射CAR-A病毒。3個月后（小鼠9月齡時）的檢測結果表明，無論是接受了Cre-Megf10還是Adu-Dectin1治療的小鼠，其大腦中的淀粉樣斑塊總量都減少了約50%。在皮層和海馬這兩個關鍵腦區(qū)，斑塊的減少同樣顯著。

進一步的生化分析也證實，不可溶的、有毒的Aβ42蛋白數量大幅下降。伴隨斑塊的清除，神經元周圍受損的軸突和樹突（即神經炎性營養(yǎng)不良）也明顯減輕。

星形膠質細胞CAR體內晚期干預效果

第二套方案是“早期預防”，即在2.5月齡、小鼠大腦中尚未出現淀粉樣斑塊時，就提前進行CAR-A干預。等到小鼠長到5月齡，也就是斑塊剛開始形成的時候，再進行檢查。結果，接受了Cre-Megf10治療的小鼠，大腦中幾乎看不到任何淀粉樣斑塊的蹤影。

星形膠質細胞CAR體內早期干預效果

被重塑的“大腦免疫微環(huán)境”

斑塊減少了，那么大腦中負責清理垃圾的“微環(huán)境”發(fā)生了怎樣的變化呢？為了回答這個問題，研究人員對小鼠大腦海馬區(qū)的細胞進行了單細胞核RNA測序。

他們發(fā)現，兩種CAR-A都成功地激活了疾病相關星形膠質細胞。這些被激活的星形膠質細胞，積極地向斑塊周圍聚集，并上調了LRP1這種能結合并清除淀粉樣蛋白受體的表達。

不僅如此，CAR-A還間接地影響了小膠質細胞的狀態(tài)。在阿爾茨海默病中，小膠質細胞長期處于過度激活狀態(tài)，最終會走向“耗竭”。而經過CAR-A治療后，這些耗竭的小膠質細胞比例顯著下降，取而代之的是一類全新的、高表達CSF1R和CD68的細胞群體。這個新群體既保留了部分“穩(wěn)態(tài)”特征，又具備更強的吞噬活性。

為何行為未見改善？

盡管病理層面的改善令人鼓舞，但一個關鍵問題依然懸而未決：這些顯著的病理改變，能轉化為小鼠行為能力的提升嗎？遺憾的是，在本次研究中，無論是早期干預還是晚期干預組，研究人員都沒有觀察到治療組小鼠在記憶相關行為學測試（如Y迷宮、條件恐懼實驗）中的顯著改善。

他們對此提出了幾種可能的解釋。首先，AAV病毒載體本身或CAR的過度激活，可能引起了一些輕微的運動功能改變或副作用，干擾了行為學測試的結果。其次，增強的吞噬功能可能在清除淀粉樣蛋白的同時，也“誤傷”了部分重要的神經突觸，從而抵消了病理改善帶來的益處。

總的來說，這項研究首次證明了，通過一次性、非侵入性的靜脈注射，將攜帶抗淀粉樣蛋白嵌合抗原受體的基因工程病毒遞送到大腦，改造常駐的星形膠質細胞，使其能夠持久、高效清除淀粉樣蛋白斑塊，這一策略在阿爾茨海默病小鼠模型中是可行的。

當然，從實驗室走向臨床應用，還有很長的路要走。如何進一步優(yōu)化CAR的設計，在增強清除效率的同時，避免對正常神經環(huán)路的干擾？如何尋找更安全的遞送載體，以規(guī)避AAV病毒可能帶來的副作用？這些都是擺在研究者面前的新課題。

參考資料：

[1]Chen Y, Liu Y, Nguyen K, Wu J, Song S, Lin K, Rodrigues PF, Du S, Zhou C, Xiong K, Bosch M, Lin PB, Khantakova D, Wu S, Wu M, Yuede C, Holtzman DM, Colonna M. Targeting amyloid-β pathology by chimeric antigen receptor astrocyte (CAR-A) therapy. Science. 2026 Mar 5;391(6789):eads3972. doi: 10.1126/science.ads3972. Epub 2026 Mar 5. PMID: 41785364.

來源 | 梅斯學術

撰文 | JY

編輯 | 木白

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