作者：Tony

說起腫瘤界最著名的基因，TP53是個(gè)繞不開的話題。在基因檢測報(bào)告中，病友們常常能看到“TP53突變”，既可能單獨(dú)存在，也可能和EGFR、ALK等熟知的基因突變共同出現(xiàn)，“出鏡率”非常高！

在與癌共舞論壇和病友群中，幾乎每天都會(huì)有關(guān)于TP53的討論：

大家的擔(dān)憂并非空穴來風(fēng)。長期以來，TP53突變確實(shí)常與預(yù)后較差、耐藥風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)聯(lián)，且沒有專門針對它的治療藥物。與EGFR、ALK、KRAS等原癌基因不同，TP53屬于抑癌基因——傳統(tǒng)靶向藥大多是“抑制劑”，旨在阻斷過度活躍的蛋白；而TP53需要的恰恰相反，是能夠恢復(fù)其抑癌功能的“激動(dòng)劑”。這在藥物研發(fā)上是一條截然不同、也更為艱難的賽道。

但近日，這一困境迎來了歷史性轉(zhuǎn)機(jī)——針對TP53基因Y220C突變的實(shí)體瘤藥物Rezatapopt（研發(fā)代號PC14586），其I期臨床試驗(yàn)結(jié)果登頂《新英格蘭雜志》（NEJM）[1]。

從目前研究結(jié)果看，該藥可重新激活突變型p53蛋白的抑癌功能，并在多種晚期實(shí)體瘤患者中誘導(dǎo)腫瘤緩解，總緩解率達(dá)到20%。對此NEJM同期社論也指出，這一令人振奮的早期結(jié)果為后續(xù)臨床研究提供了有力支持。

值得一提的是，雖然都屬于靶向藥，但Rezatapopt和常見的TKI類藥物以及KRAS G12C抑制劑并不相同：

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先來了解下“TP53基因Y220C突變”

TP53基因負(fù)責(zé)生產(chǎn)p53蛋白，p53蛋白是人體內(nèi)最重要的“抑癌基因”之一，它的日常工作更像是一位“安全總監(jiān)”：

1. 發(fā)現(xiàn)DNA受損時(shí)（如應(yīng)激或逆境狀態(tài)），摁下“暫停鍵”；
2. 促進(jìn)DNA修復(fù)錯(cuò)誤；
3. 如果修不好，就干脆“自毀”，避免變成癌細(xì)胞。

所以，一旦TP53基因發(fā)生變異，p53蛋白的“安全監(jiān)控”功能就失靈了，會(huì)讓癌細(xì)胞更容易瘋狂生長。

TP53突變在多種惡性腫瘤（如頭部腫瘤、消化道腫瘤、肺癌等）中均十分常見。如下圖在肺癌中排前20的基因突變，其中紅條代表的是檢測的患者總數(shù)，藍(lán)條代表的是檢測到對應(yīng)基因突變的數(shù)量，可以看出，TP53以41%的突變占比位居第一[2]。

COSMIC數(shù)據(jù)庫中排在肺癌前20的基因突變情況

不過TP53在不同腫瘤中的突變類型也是不一樣的。COSMIC數(shù)據(jù)庫收錄的TP53體細(xì)胞突變超過30000種，前10個(gè)熱點(diǎn)突變?yōu)镽175H、G245S/D、R248Q/W、R249S、R273H/C、R282W/Q、Y220C、V157F、M237I/V和I195T/E258K，占比30%。

此次研究取得突破的正是“Y220C突變”，大約占所有實(shí)體瘤的 1%。別看只有1%，但分散在卵巢癌、結(jié)直腸癌、肺癌、胰腺癌等多種腫瘤里，對每一位患者來說，都可能是一個(gè)值得“精準(zhǔn)打擊”的靶點(diǎn)。

這個(gè)“Y220C突變”就像支撐整座大樓的第220根承重柱，原本用的是實(shí)心鋼材（Y，酪氨酸），結(jié)果在施工時(shí)被換成了劣質(zhì)空心管（C，半胱氨酸）。平時(shí)看著還行，但溫度稍微一高、壓力稍微一大，這根柱子就先變形了，整棟樓（p53蛋白）也跟著搖搖欲墜甚至坍塌。而“塌了”的p53蛋白也就失去了原本的抑癌功能。

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Rezatapopt的目標(biāo)是修好“塌了”的p53蛋白

Rezatapopt這款藥物，就像是研究人員針對那根不穩(wěn)定的“承重柱”（Y220C突變），專門設(shè)計(jì)的一套“房屋加固方案”。它的目標(biāo)不是拆掉舊樓，而是把它修好：

1. 精準(zhǔn)嵌入：藥物像一個(gè)精準(zhǔn)的模具，剛好卡進(jìn)Y220C突變造成的“創(chuàng)口”中；
2. 穩(wěn)定結(jié)構(gòu)：藥物貼合進(jìn)去后，利用分子之間的吸引力，把周圍因?yàn)橥蛔兌缮⒌牡鞍捉Y(jié)構(gòu)一點(diǎn)點(diǎn)拉攏、固定；
3. 恢復(fù)形態(tài)：原本凹陷變形的區(qū)域被重新?lián)瘟似饋?，整棟大樓（p53蛋白）恢復(fù)到原本的結(jié)構(gòu)；
4. 重啟功能：修復(fù)好的p53蛋白繼續(xù)行使“安全總監(jiān)”的職責(zé)——修復(fù)受損的DNA，或者讓實(shí)在修不好的癌變細(xì)胞自我了斷。

令人激動(dòng)的部分還在于，這是第一批有望把“壞掉的”p53蛋白修好的小分子藥物之一，而不是繞開它。說不定，我們又見證了一段歷史的開端。

本次發(fā)表于NEJM的研究中，納入了77例晚期或轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤患者。這些患者均攜帶TP53 Y220C突變，并且大多已經(jīng)接受過多線治療，后續(xù)治療選擇極為有限。

Rezatapopt在研究中表現(xiàn)出令人鼓舞的抗腫瘤活性。在可評估療效的患者中，總體緩解率（完全緩解和部分緩解）達(dá)到20%。緩解患者分布于多種腫瘤類型：

• 卵巢癌7例（35%）
• 乳腺癌3例（38%）
• 子宮內(nèi)膜癌1例（100%）
• 頭頸部腫瘤1例（50%）
• 前列腺癌1例（20%）
• 小細(xì)胞肺癌1例（50%）
• 胰腺癌及部分其他腫瘤未觀察到緩解

此外，患KRAS野生型（即沒有KRAS突變）腫瘤且接受有效劑量治療的患者緩解率達(dá)到30%。

不同腫瘤類型中靶病灶直徑總和的變化情況

患者的中位緩解持續(xù)時(shí)間（DOR）為7個(gè)月，中位無進(jìn)展生存期（PFS）為4.3個(gè)月，中位總生存期（OS）為11.4個(gè)月，這對于既往治療失敗的晚期患者而言具有重要意義。

研究還觀察到，多數(shù)患者治療后循環(huán)腫瘤DNA（ctDNA）中TP53 Y220C突變的等位基因頻率下降，提示藥物具有靶向活性，并恢復(fù)了p53生物學(xué)功能。這不僅體現(xiàn)了臨床療效，更進(jìn)一步驗(yàn)證了藥物的作用機(jī)制。

總而言之，該I期臨床研究結(jié)果表明，對于TP53基因Y220C突變實(shí)體腫瘤經(jīng)過大量治療失敗的患者，Rezatapopt 在多種腫瘤類型中觀察到抗腫瘤活性，為p53再激活提供了概念驗(yàn)證。

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對于患者意味著什么？

對于普通患者和家屬來說，首先應(yīng)該明確的是：Rezatapopt這款藥并不是所有 TP53 突變都能“修”，只針對Y220C突變。

此外，目前該藥物仍在全球范圍內(nèi)開展Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(yàn)（PYNNACLE研究），尚沒有獲批上市，具體的安全性和療效還有待進(jìn)一步評估。

當(dāng)然，如果患者通過基因檢測被告知存在“TP53 Y220C突變”，且沒有更多治療選擇的話：

1. 可以和主治醫(yī)生溝通，是否需要做進(jìn)一步檢測確認(rèn)；
2. 是否有機(jī)會(huì)參加正在進(jìn)行的臨床試驗(yàn)。

目前Rezatapopt的臨床試驗(yàn)雖然尚未在國內(nèi)開展，但有“TP53 Y220C突變”相關(guān)的同類臨床試驗(yàn)在招募患者：

• 宇道生物的NTS071（登記號CTR20253163）
• 金賽醫(yī)藥的Gensci128（登記號CTR20251255）
• 加科思藥業(yè)的JAB-30355（登記號CTR20242352）

從“不可成藥”到攻克第一座堡壘，我們相信屬于TP53突變的戰(zhàn)役才剛剛打響。未來將不只是Y220C，期待有藥物針對TP53的更多靶點(diǎn)，期待真正解決TP53！

圖源：包圖網(wǎng)

參考文獻(xiàn)

[1]https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2508820?query=featured_home

[2]https://cancer.sanger.ac.uk/cosmic/browse/tissue?wgs=off&sn=lung&ss=all&hn=all&sh=&in=t&src=tissue&all_data=n

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