腰痛、關(guān)節(jié)痛、神經(jīng)痛……當(dāng)一種疼痛持續(xù)三個(gè)月以上，它就不再是“忍一忍就過(guò)去”的小毛病，而是慢性疼痛。全球約20%至30%的成年人正在承受這種折磨，而且其中一半以上慢性疼痛患者伴有不同程度的抑郁、焦慮癥狀。

但為什么有些人痛了很多年，依然能吃能睡、情緒穩(wěn)定？有些人卻被疼痛一點(diǎn)點(diǎn)吞噬，逐漸失去快樂(lè)的能力？

北京時(shí)間3月20日，復(fù)旦大學(xué)類(lèi)腦智能科學(xué)與技術(shù)研究院肖曉、Trevor Robbins、馮建峰團(tuán)隊(duì)在《科學(xué)》（Science）主刊發(fā)表的一項(xiàng)研究《從慢性疼痛到抑郁：海馬齒狀回中新生神經(jīng)元驅(qū)動(dòng)的小膠質(zhì)細(xì)胞重塑》，揭開(kāi)了這個(gè)謎底：大腦里藏著一道“情緒閘門(mén)”，它的開(kāi)合狀態(tài)，決定了慢性疼痛患者是否會(huì)走向抑郁。

慢性疼痛如何向情緒障礙演變？

慢性腰背痛、頸肩痛、神經(jīng)性疼痛，早已不是老年人的“專(zhuān)利”。它們正侵襲中青年人群，成為影響勞動(dòng)人口健康的重要因素。世界衛(wèi)生組織數(shù)據(jù)顯示，慢性疼痛致殘率高、病程長(zhǎng)，被形象地稱(chēng)為“不死的癌癥”。

但比疼痛本身更值得警惕的，是它對(duì)情緒的侵蝕。大量臨床調(diào)查顯示，長(zhǎng)期疼痛人群中，一半以上會(huì)伴隨不同程度的抑郁或焦慮。這種“痛上加郁”的共病狀態(tài)，不僅加重患者的主觀痛苦，也增加了醫(yī)療負(fù)擔(dān)和自殺風(fēng)險(xiǎn)。

然而，臨床上一直存在一個(gè)未解之謎：既然疼痛如此普遍，為什么有些人能夠“痛而不抑”，而另一些人卻逐漸陷入情緒障礙？

復(fù)旦團(tuán)隊(duì)通過(guò)分析大規(guī)模人群神經(jīng)影像數(shù)據(jù)，并結(jié)合動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)，首次描繪出慢性疼痛向情緒障礙演變的全過(guò)程。

研究發(fā)現(xiàn)，慢性疼痛并不會(huì)直接導(dǎo)致抑郁。在大腦深處一個(gè)叫“海馬”的地方，藏著一道決定性的“情緒閘門(mén)”。當(dāng)閘門(mén)正常工作時(shí)，疼痛可以被大腦整合和緩沖，患者即使身體不適，情緒仍能保持穩(wěn)定；當(dāng)閘門(mén)失效時(shí)，疼痛更容易轉(zhuǎn)化為持續(xù)的負(fù)性情緒，抑郁隨之而來(lái)。

慢性疼痛向抑郁共病進(jìn)展過(guò)程中海馬體積變化。 本文圖均為 復(fù)旦大學(xué) 供圖

人群影像數(shù)據(jù)顯示，疼痛早期，海馬體積會(huì)短暫增大，功能狀態(tài)增強(qiáng)——這是大腦在努力“扛住”疼痛的沖擊。但隨著疼痛持續(xù)并伴隨抑郁出現(xiàn)，海馬逐漸萎縮，調(diào)控能力下降。這種“先適應(yīng)、后失衡”的變化軌跡，在不同疼痛類(lèi)型的人群中高度一致。

什么在操控“情緒閘門(mén)”？

研究進(jìn)一步鎖定了一個(gè)關(guān)鍵區(qū)域：海馬齒狀回（DG）。這里是成年大腦中少數(shù)仍能產(chǎn)生新神經(jīng)元的地方，負(fù)責(zé)信息的區(qū)分與整合，對(duì)情緒調(diào)控至關(guān)重要。

慢性疼痛向情緒共病進(jìn)展的因果過(guò)程示意圖。

在動(dòng)物模型中，研究團(tuán)隊(duì)觀察到了清晰的時(shí)間序列：疼痛敏感性增強(qiáng)→焦慮樣行為→抑郁樣行為。同步的細(xì)胞機(jī)制分析顯示：

疼痛早期，DG內(nèi)的新生神經(jīng)元及相關(guān)信號(hào)被激活，表現(xiàn)出適應(yīng)性可塑性——這是大腦在試圖“修閘門(mén)”；但當(dāng)疼痛遷延不愈，小膠質(zhì)細(xì)胞被激活，開(kāi)始重塑神經(jīng)環(huán)路，原本維持情緒穩(wěn)定的興奮—抑制平衡被打破，閘門(mén)最終失控。

“這就像一個(gè)原本平衡的天平，疼痛在小膠質(zhì)細(xì)胞的助推下，逐漸壓垮了情緒調(diào)控的一側(cè)?！闭撐墓餐谝蛔髡叨°懡忉?。

繼續(xù)干縮干預(yù)策略，阻斷疼痛變抑郁

閘門(mén)的發(fā)現(xiàn)，不僅解釋了“為什么有人痛而不抑”，更重要的是，它提供了干預(yù)的靶點(diǎn)。

研究團(tuán)隊(duì)比較了不同干預(yù)節(jié)點(diǎn)的效果：如果直接抑制新生神經(jīng)元，雖然能緩解情緒異常，但可能影響大腦整體功能平衡；而調(diào)控小膠質(zhì)細(xì)胞的異常激活，則在緩解情緒問(wèn)題的同時(shí)，更好地維持了功能穩(wěn)定。

這一結(jié)果提示：小膠質(zhì)細(xì)胞可能是阻斷慢性疼痛向情緒障礙轉(zhuǎn)變的更優(yōu)靶點(diǎn)。

“未來(lái)或許可以在疼痛早期，通過(guò)干預(yù)小膠質(zhì)細(xì)胞，在疼痛尚未‘傷及情緒’時(shí)，就把閘門(mén)重新修好?！闭撐耐ㄓ嵶髡咧恍哉f(shuō)。

研究團(tuán)隊(duì)表示，下一步將繼續(xù)探索基于小膠質(zhì)細(xì)胞的干預(yù)策略，推動(dòng)這一基礎(chǔ)研究發(fā)現(xiàn)向臨床轉(zhuǎn)化。對(duì)于數(shù)以億計(jì)的慢性疼痛患者來(lái)說(shuō)，這意味著一種新的可能：“不死的癌癥”不必然通向抑郁，疼痛可以不帶走快樂(lè)。

復(fù)旦大學(xué)類(lèi)腦智能科學(xué)與技術(shù)研究院科研團(tuán)隊(duì) 。

該研究得到科技部2030腦科學(xué)與類(lèi)腦研究重大項(xiàng)目、國(guó)家科技部重大專(zhuān)項(xiàng)、國(guó)家自然科學(xué)基金委面上項(xiàng)目等項(xiàng)目支持。復(fù)旦大學(xué)類(lèi)腦智能科學(xué)與技術(shù)研究院認(rèn)知神經(jīng)科學(xué)中心執(zhí)行主任肖曉，特聘教授Trevor Robbins，以及馮建峰教授為本文的通訊作者。復(fù)旦大學(xué)類(lèi)腦智能科學(xué)與技術(shù)研究院博士畢業(yè)生、復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院博士后丁銘，復(fù)旦大學(xué)類(lèi)腦智能科學(xué)與技術(shù)研究院博士后項(xiàng)詩(shī)童為本文的共同第一作者。