撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

慢性疼痛是導(dǎo)致抑郁和焦慮的主要風(fēng)險(xiǎn)因素，然而將持續(xù)的感官不適轉(zhuǎn)化為情緒功能障礙的大腦機(jī)制，目前仍不清楚。神經(jīng)影像學(xué)研究已表明海馬體在疼痛和情緒調(diào)控中都發(fā)揮著重要作用，但尚不清楚海馬體的變化是先于情緒癥狀出現(xiàn)、伴隨情緒癥狀出現(xiàn)，還是在情緒癥狀之后出現(xiàn)的。明確這種時(shí)間關(guān)系和機(jī)制關(guān)系，對(duì)于解釋慢性疼痛患者的抑郁易感性以及確定能夠預(yù)防這種轉(zhuǎn)變的干預(yù)點(diǎn)至關(guān)重要。

2026 年 3 月 19 日，復(fù)旦大學(xué)類腦科學(xué)智能科學(xué)與技術(shù)研究院肖曉、馮建峰及劍橋大學(xué)Trevor W. Robbins作為共同通訊作者，在國(guó)際頂尖學(xué)術(shù)期刊Science上發(fā)表了題為：From chronic pain to depression: Neurogenesis- driven microglial remodeling in the hippocampal dentate gyrus 的研究論文。

該研究在人類患者和動(dòng)物模型中發(fā)現(xiàn)，在慢性疼痛初期，大腦海馬體體積增加并伴有認(rèn)知功能改善，而在慢性疼痛后期，大腦海馬體體積萎縮并伴有抑郁等情緒障礙。海馬體齒狀回（dentate gyrus）充當(dāng)這一轉(zhuǎn)變的樞紐，慢性疼痛通過激活海馬體齒狀回，引發(fā)新生神經(jīng)元異?；钴S和小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的神經(jīng)重塑，最終導(dǎo)致海馬體功能失衡。

研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，抑制新生神經(jīng)元活動(dòng)可緩解情緒障礙，但會(huì)損害認(rèn)知功能，而調(diào)控小膠質(zhì)細(xì)胞則能選擇性地改善情緒行為，且不會(huì)影響認(rèn)知功能。這些發(fā)現(xiàn)揭示了小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的海馬體重塑是慢性疼痛與情緒障礙之間聯(lián)系的關(guān)鍵機(jī)制。

在這項(xiàng)最新研究中，研究團(tuán)隊(duì)提出慢性疼痛會(huì)在海馬體中引發(fā)一個(gè)分階段的重塑過程，而非一致性的退行性變化。具體而言，研究團(tuán)隊(duì)提出，海馬體的齒狀回（dentate gyrus）充當(dāng)一個(gè)關(guān)鍵的關(guān)卡，在這里，持續(xù)的傷害性輸入最初通過適應(yīng)性可塑性得到調(diào)節(jié)，但后來由于新生成年神經(jīng)元與小膠質(zhì)細(xì)胞之間的相互作用，被轉(zhuǎn)而導(dǎo)向適應(yīng)不良的回路不穩(wěn)定。

研究團(tuán)隊(duì)將英國(guó)生物樣本庫（UK Biobank）的縱向人類神經(jīng)影像學(xué)數(shù)據(jù)與神經(jīng)病理性疼痛的嚙齒動(dòng)物模型相結(jié)合，確定了海馬體重塑的保守雙相軌跡。在慢性疼痛的早期階段，海馬體體積增大，海馬體依賴的認(rèn)知表現(xiàn)改善，這與適應(yīng)性反應(yīng)一致。隨著疼痛的持續(xù)，這一階段轉(zhuǎn)變?yōu)楹ｑR體萎縮、認(rèn)知能力下降以及焦慮和抑郁樣行為的出現(xiàn)。

在細(xì)胞水平上，早期慢性疼痛選擇性地增加了齒狀回新生神經(jīng)元的活動(dòng)，并觸發(fā)了神經(jīng)發(fā)生微環(huán)境內(nèi)小膠質(zhì)細(xì)胞的靶向募集和重塑。這些細(xì)胞類型特異性變化逐漸放大了局部回路的興奮性，并破壞了網(wǎng)絡(luò)平衡，標(biāo)志著從適應(yīng)性海馬體可塑性向適應(yīng)不良的回路重塑的轉(zhuǎn)變。從功能上來說，齒狀回的不同調(diào)控模式產(chǎn)生了不同的結(jié)果：抑制新生神經(jīng)元的活動(dòng)可緩解情感癥狀，但會(huì)損害認(rèn)知功能，而小膠質(zhì)細(xì)胞的調(diào)控可預(yù)防焦慮和抑郁樣行為，同時(shí)保持認(rèn)知功能。這些發(fā)現(xiàn)共同表明，小膠質(zhì)細(xì)胞是疼痛向抑郁轉(zhuǎn)變的關(guān)鍵調(diào)控因子。

從慢性疼痛向情感障礙轉(zhuǎn)變期間以齒狀回為中心的海馬體重塑

總的來說，通過解析齒狀回的不同調(diào)控模式，研究團(tuán)隊(duì)揭示了小膠質(zhì)細(xì)胞是慢性疼痛向情感障礙轉(zhuǎn)變過程中的關(guān)鍵且具有治療潛力的調(diào)控因子。這些研究結(jié)果表明，這種轉(zhuǎn)變并非由海馬體過度活躍本身所決定，而是由小膠質(zhì)細(xì)胞依賴性重塑所決定，這種重塑決定了適應(yīng)性可塑性是得以維持還是轉(zhuǎn)向適應(yīng)不良的神經(jīng)回路狀態(tài)。靶向小膠質(zhì)細(xì)胞活化進(jìn)行干預(yù)，能夠保護(hù)海馬體結(jié)構(gòu)和認(rèn)知功能，同時(shí)預(yù)防情感障礙，這將小膠質(zhì)細(xì)胞定位為阻斷慢性疼痛向情緒障礙進(jìn)展的可選擇的關(guān)鍵點(diǎn)。

論文鏈接：

https://www.science.org/doi/10.1126/science.adu7686