第五屆單細(xì)胞與空間組學(xué)論壇

近日，一項(xiàng)發(fā)表于國(guó)際頂尖期刊《Cell》的重磅研究揭示了哺乳動(dòng)物皮膚在出生后迅速喪失強(qiáng)大再生能力的核心機(jī)制，并成功找到了恢復(fù)這一能力的方法。研究發(fā)現(xiàn)，傷口中一種特殊的成纖維細(xì)胞所引發(fā)的過(guò)度神經(jīng)支配，是阻止毛囊、肌肉、腺體等多種組織再生的關(guān)鍵屏障。通過(guò)移除這一屏障，研究人員首次在成年哺乳動(dòng)物皮膚中實(shí)現(xiàn)了接近胚胎水平的復(fù)雜器官再生。

圖形摘要

再生能力的驚人轉(zhuǎn)折

胚胎期與出生后傷口的多譜系再生存在差異

研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，胚胎期（E16.5）的小鼠皮膚擁有驚人的全能力量。在其遭受全層損傷后，不僅能完美愈合而不留疤痕，更能從頭再生出包含毛囊、立毛肌、血管、神經(jīng)、黑色素細(xì)胞和脂肪細(xì)胞在內(nèi)的全部皮膚組件，甚至能恢復(fù)“雞皮疙瘩”這樣的復(fù)雜反射功能。

然而，這種能力在出生后幾天內(nèi)急劇喪失。出生后（P5）的類(lèi)似傷口，只會(huì)形成缺乏上述結(jié)構(gòu)的簡(jiǎn)單瘢痕組織，并伴隨傷口區(qū)域內(nèi)神經(jīng)纖維的異常過(guò)度生長(zhǎng)（即過(guò)度神經(jīng)支配）。

胚胎期傷口后多種細(xì)胞類(lèi)型再生并實(shí)現(xiàn)功能互連

PWFs（出生后傷口特異性成纖維細(xì)胞）出現(xiàn)在P5而非E16.5傷口后

鎖定再生“破壞者”：PWF與CXCL12

體內(nèi)表型篩選鑒定出器官水平再生的關(guān)鍵抑制因子

通過(guò)單細(xì)胞測(cè)序，團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)出生后傷口中出現(xiàn)了一類(lèi)特有的成纖維細(xì)胞群（PWF），而胚胎傷口中則沒(méi)有。PWF高表達(dá)多種分泌因子。

利用新型體內(nèi)篩選技術(shù)，研究人員從PWF富集的因子中鑒定出三個(gè)關(guān)鍵基因：TIMP1、CXCL12和CCL7。在胚胎傷口中單獨(dú)過(guò)表達(dá)其中任何一個(gè)，都會(huì)完全阻斷多譜系再生，并誘導(dǎo)出與出生后傷口相似的過(guò)度神經(jīng)支配表型。其中，CXCL12 的作用最為突出。

機(jī)制研究表明，出生后傷口中的PWF通過(guò)大量分泌CXCL12，異常吸引并促進(jìn)了神經(jīng)纖維向傷口床的過(guò)度生長(zhǎng)。這種密集的、新生的神經(jīng)支配并非簡(jiǎn)單的伴隨現(xiàn)象，而是直接抑制了毛囊等結(jié)構(gòu)再生程序的關(guān)鍵路障。

過(guò)度神經(jīng)支配阻礙E16.5皮膚傷口的器官水平再生

減少過(guò)度神經(jīng)支配促進(jìn)P5皮膚傷口的器官水平再生

成功逆轉(zhuǎn)：解鎖成年皮膚的再生潛能

成纖維細(xì)胞中敲除Cxcl12或神經(jīng)元中敲除Cxcr4促進(jìn)P5皮膚傷口的器官水平再生

基于這一發(fā)現(xiàn)，研究團(tuán)隊(duì)嘗試在出生后動(dòng)物中移除這一屏障。他們采用了兩種策略：

• 遺傳學(xué)干預(yù)：特異性敲除傷口成纖維細(xì)胞中的 Cxcl12基因。

• 藥理學(xué)干預(yù)：局部注射肉毒桿菌毒素A（BoNT/A），暫時(shí)阻斷神經(jīng)末梢的信號(hào)釋放。

兩種方法都取得了顯著效果：傷口區(qū)的過(guò)度神經(jīng)支配被有效抑制，隨之而來(lái)的是毛囊、立毛肌、脂肪等多種細(xì)胞類(lèi)型的成功再生。即使在成年小鼠中，這種聯(lián)合干預(yù)也能顯著提升再生效果。

研究意義與未來(lái)展望

這項(xiàng)研究突破性地指出，哺乳動(dòng)物器官再生能力的喪失并非不可逆的能力丟失，而更像是被特定機(jī)制主動(dòng)封鎖。過(guò)度神經(jīng)支配 被確立為一個(gè)此前未知的關(guān)鍵再生屏障。該研究不僅為理解發(fā)育過(guò)程中再生能力演變的普適規(guī)律提供了全新框架，更重要的是，為開(kāi)發(fā)促進(jìn)復(fù)雜組織完美再生、減少瘢痕的臨床療法開(kāi)辟了嶄新的藥物靶點(diǎn)與干預(yù)思路。

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(26)00234-5

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